Pharmacocinétique

Absorption
Le mavacamten est facilement absorbé après administration orale (tmax de 1 heure) et présente une biodisponibilité orale estimée à environ 85 % dans la plage de doses cliniques.
Un repas riche en graisses et en calories a retardé l'absorption, résultant en un tmax médian de 4 heures lorsque les patients étaient alimentés par rapport à 1 h à jeun. L'administration avec des aliments a entraîné une diminution de la Cmax d'environ 55 % (RMG 0,45 [IC à 90 %: 0,37; 0,54]) et de l'ASC0-inf de 12 % (RMG 0,88 [IC à 90%: 0,84; 0,92]), qui n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Le mavacamten peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Aucune étude spécifique pour évaluer la distribution du mavacamten n'a été menée chez l'homme. Cependant, les données disponibles sont cohérentes avec un volume de distribution élevé. La liaison du mavacamten aux protéines plasmatiques in vitro est de 93,1 % et indépendante de la concentration de mavacamtem dans la plage de 54,67 ng/mL à 2 733 ng/mL. Le rapport de concentration sang/plasma est de 0,79.
Métabolisme
Le mavacamten est largement métabolisé, principalement par le CYP2C19 (74 %), le CYP3A4 (18 %) et le CYP2C9 (7,6 %). Différents métabolites ont été détectés dans le plasma humain. L'exposition du métabolite principal, le MYK-1078, dans le plasma humain, était inférieure à 4 % de l'exposition du mavacamten. L'exposition des autres métabolites moins pertinents était inférieure à 3 % de l'exposition du mavacamten. Le MYK-1078 a une activité pharmacologique comparable à celle du mavacamten. En raison de leurs faibles quantités plasmatiques, ces métabolites du mavacamten n'auraient qu'un impact minime, voire nul, sur l'activité globale du mavacamten.
Élimination
Le mavacamten est éliminé du plasma principalement par métabolisme par les enzymes du cytochrome P450. Sa demi-vie est de 6 à 9 jours chez les MN (métaboliseurs normaux) du CYP2C19. L'accumulation de médicament se produit dans un rapport d'accumulation d'environ 2 fois pour la Cmax et d'environ 7 fois pour l'ASC. À l'état d'équilibre, le rapport entre les concentrations plasmatiques maximale et minimale avec une seule dose quotidienne est d'environ 1,5. La variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle indique un coefficient de variation d'environ 30 à 50 % pour la Cmax et l'ASC.
Après une dose unique de 25 mg de mavacamten marqué au 14C, 7 % et 85 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les selles et l'urine, respectivement. Le médicament inchangé représentait environ 1 % et 3 % de la dose administrée dans les selles et l'urine, respectivement.
ML du CYP2C19:
Après une dose unique de 15 mg de mavacamten, la Cmax et l'ASCinf chez les ML (métaboliseurs lents) du CYP2C19 ont augmenté de 1,47 fois et de 3,41 fois respectivement par rapport aux MN. La demi-vie moyenne est prolongée chez les ML du CYP2C19 par rapport aux MN (23 jours versus 6 à 9 jours, respectivement). L'incidence des ML du CYP2C19 varie d'environ 2 % dans les populations caucasiennes à 18 % dans les populations asiatiques.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition au mavacamten a augmenté de manière à peu près proportionnelle à la dose entre 2 mg et 48 mg.
Cinétique chez certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas révélé de différences cliniquement significatives dans la PK du mavacamten en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'origine ethnique.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude PK de dose unique a été menée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (Classe B de Child-Pugh), ainsi qu'un groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Les expositions (ASC) au mavacamten ont augmenté de 3,2 fois et 1,9 fois chez les patients atteints d'une insuffisance légère et modérée, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'a eu aucun effet sur la Cmax, ce qui cadre avec l'absence de modification du taux d'absorption et/ou du volume de distribution. Aucune étude PK dédiée n'a été menée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Environ 3 % d'une dose de mavacamten est excrétée dans l'urine sous forme de substance mère. Une analyse PK de population, qui comprenait un DFG estimé allant jusqu'à 29,5 mL/min/1,73m2, n'a démontré aucune corrélation entre la fonction rénale et l'exposition au mavacamten. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73m2).