Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les résultats précliniques d'observation de l'allongement de l'intervalle QTc obtenus sur des cœurs d'animaux sains n'ont pas démontré in vivo, in vitro et/ou in silico de potentiel proarythmique ou torsadogène et confirment que l'allongement de l'intervalle QTc observé sur des cœurs sains ne résulte pas d'un effet off-target direct du mavacamten sur les canaux de repolarisation prolongée tels que l'activité et/ou le trafic du canal ionique hERG. Les résultats obtenus sur des cœurs sains sont attribués à une réponse adaptative aux changements mécaniques/fonctionnels cardiaques (dépression mécanique marquée du VG) se produisant en réponse à l'inhibition de la myosine dans les cœurs dont la physiologie et la contractilité du VG sont normales.
Toxicité à dose unique et répétée
Le profil de sécurité non clinique du mavacamten a été évalué chez le rat et le chien, qui ont reçu le médicament pendant 6 et 9 mois. Les effets toxiques observés, y compris les résultats échocardiographiques montrant une réduction de la performance systolique et une dilatation cardiaque, la mort causée par une insuffisance cardiaque et, chez les rats, l'augmentation du poids du cœur (probablement secondaire à l'hypertrophie cardiaque consécutive à la diminution de la contractilité) concordaient avec le mode d'action et l'activité pharmacologique primaire du mavacamten. On a également observé une métaplasie osseuse cardiaque chez le rat et un allongement de l'intervalle QTc chez le chien. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat et le chien à la DSENO (dose sans effet nocif observable) était inférieure à l'exposition moyenne chez l'humain à la dose maximale recommandée (DMRH).
Génotoxicité
Le mavacamten ne s'est révélé génotoxique ni lors d'un test de mutation bactérienne inverse (test de Ames), ni lors d'un essai in vitro du pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains ou lors d'un test du micronoyau mené In vivo chez le rat. L'exposition Cmax à la dose testée la plus élevée dans l'étude in vivo représentait 1 fois la DMRH.
Carcinogénicité
On n'a observé aucun signe de cancérogénicité aux plus fortes doses de mavacamten évaluées dans une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de 2 ans menée sur des rats.
Chez la souris, l'exposition (ASC) correspondait jusqu'à 3 fois à l'exposition à la DMRH, tandis que chez le rat, l'exposition (ASC) correspondait jusqu'à 0,2 fois à l'exposition à la DMRH.
Toxicité pour la reproduction
Fertilité
Dans les études de toxicité pour la reproduction, aucune des doses testées n'a montré d'effets du mavacamten sur l'accouplement et la fertilité chez les rats mâles ou femelles ni sur la viabilité et la fertilité de la progéniture des mères. Les expositions plasmatiques (ASC) du mavacamten aux doses les plus élevées testées étaient inférieures à celles observées chez l'homme à la DMRH.
Développement embryo-fœtal
L'administration orale de mavacamten à des rates gravides pendant l'organogenèse, a entraîné une diminution du poids moyen du fœtus et des augmentations des pertes post-implantation et des malformations fœtales (viscérales et squelettiques) dans le groupe recevant la dose la plus élevée. Des malformations viscérales (malformations cardiaques chez les fœtus, notamment un situs inversus total), ainsi qu'une incidence accrue des malformations squelettiques (principalement des sternèbres fusionnées) ont été observées.
L'administration orale de mavacamten à des lapines gravides pendant l'organogenèse, a entraîné des malformations fœtales (viscérales et squelettiques) à partir d'une dose de 1,2 mg/kg/jour. Les malformations viscérales impliquaient des malformations des gros vaisseaux (dilatation du tronc pulmonaire et/ou de la crosse aortique) et ont été constatées chez 4 fœtus issus de 4 portées à la dose de 2,0 mg/kg/jour. Les malformations squelettiques se manifestaient par une incidence accrue de sternèbres fusionnées (38 fœtus issus de 10 portées) à la dose de 2,0 mg/kg/jour.
Les niveaux d'exposition plasmatique (ASC) à la dose sans effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin sont inférieurs à ceux observés chez l'homme à la DMRH.
Développement prénatal et postnatal
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, le mavacamten a été administré à des rates gravides du 6e jour de gestation au 20e jour de lactation/post-partum. Chez les mères ou leur progéniture exposées quotidiennement avant la naissance (in utero) jusqu'à la lactation, aucun effet néfaste n'a été observé. L'exposition maternelle a été déduite à partir de l'étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal à la même dose, et était inférieure à la DMRH.