Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, Antagonistes des récepteurs de l’orexine, Code ATC : N05CJ03.
Mécanisme d’action
Le daridorexant est un antagoniste des récepteurs de l’orexine, spécifique et très efficace, agissant à la fois sur les récepteurs de l’orexine 1 et de l’orexine 2 et équipotent sur les deux. Les neuropeptides de l’orexine (orexine A et orexine B) agissent sur les récepteurs de l’orexine pour favoriser l’éveil. Le daridorexant antagonise l’activation des récepteurs de l’orexine déclenchée par les neuropeptides de l’orexine et, par conséquent, diminue l’état d’éveil contribuant ainsi à l’endormissement.
Pharmacodynamique
Parts des stades de sommeil
D’après des études réalisées sur le sommeil (polysomnographie), daridorexant améliore chez les sujets souffrant d’insomnie aussi bien le sommeil lent que le sommeil paradoxal, sans modifier la part respective de chaque stade de sommeil.
Électrophysiologie cardiaque
À une dose de 200 mg de daridorexant, soit 4 fois la dose recommandée, l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (intervalle QTc) n’était pas allongé à l’électrocardiogramme.
Efficacité clinique
L’efficacité du daridorexant a été évaluée lors de deux études confirmatoires de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) dont les plans d’étude étaient identiques.
Au total, 1 854 sujets souffrant d’insomnie selon les critères du DSM-5® ont été randomisés dans des groupes pour recevoir soit daridorexant, soit le placebo, une fois par jour, le soir, pendant 3 mois. Dans l’étude 1, 930 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 50 mg (n = 310), soit daridorexant 25 mg (n = 310), soit le placebo (n = 310). Dans l’étude 2, 924 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 25 mg (n = 309), soit daridorexant 10 mg (n = 307), soit le placebo (n = 308).
À la fin de la période de traitement de trois mois, les deux études confirmatoires comprenaient une période de traitement par placebo de 7 jours, après laquelle les sujets pouvaient participer à une étude d’extension de 9 mois en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3). Au total, 576 sujets ont été traités par daridorexant pendant une période de traitement cumulée d’au moins 6 mois, dont 331 pendant au moins 12 mois.
Dans l’étude 1, les sujets présentaient un âge moyen de 55,4 ans (de 18 à 88 ans). 39,1 % de ces sujets avaient ≥ 65 ans dont 5,8 % ≥ 75 ans. La plupart des participants à l’étude étaient des femmes (67,1 %) caucasiennes (90,2 %).
Dans l’étude 2, les sujets présentaient un âge moyen de 56,7 ans (intervalle : de 19 à 85 ans). 39,3 % de ces sujets avaient ≥ 65 ans dont 6,1 % ≥ 75 ans. La plupart des participants à l’étude étaient des femmes (69,0 %) caucasiennes (87,8 %).
Les critères principaux d’évaluation des deux études étaient les variations entre l’Inclusion et le Mois 1 et entre l’Inclusion et le Mois 3 de la latence d’endormissement (Latency to Persistent Sleep - LPS), ainsi que l’éveils intra-sommeil (Wake After Sleep Onset - WASO) mesurés objectivement par polysomnographie dans un laboratoire du sommeil. Le paramètre LPS est une mesure de l’induction du sommeil et le paramètre WASO une mesure du maintien du sommeil.
Les critères secondaires inclus dans la hiérarchie des tests statistiques avec contrôle de l’erreur de type 1 étaient le temps de sommeil total rapporté par le patient (Subjective Total Sleep Time sTST), évalué à domicile tous les matins à l’aide d’un questionnaire validé inclus dans un journal du sommeil SDQ (Sleep Diary Questionnaire), ainsi que le fonctionnement pendant la journée rapportée par le patient, évaluées tous les soirs à domicile à l’aide du domaine « Envie de dormir » du questionnaire validé sur les symptômes et impacts diurnes de l’insomnie IDSIQ (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire). Pour compléter l’évaluation du fonctionnement pendant la journée, outre le score total de l’IDSIQ, les valeurs individuelles des domaines « Vigilance/Cognition » (Alert/Cognition) et « Humeur » (Mood) ont également été incluses dans l’évaluation.
Effet du daridorexant sur le sommeil et le fonctionnement pendant la journée
Dans l’étude 1, les dosages de daridorexant à 25 mg et à 50 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative des variables objectives du sommeil (LPS, WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo. La dose de 50 mg de daridorexant a également montré une amélioration statistiquement significative des scores IDSIQ du domaine « Envie de dormir ». Pour tous les critères d’évaluation, l’effet le plus important a été relevé à un dosage de 50 mg (Tableau 2).
Dans l’étude 2, le dosage de daridorexant à 25 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la variable objective du sommeil (WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo (Tableau 3).
L’efficacité de daridorexant était similaire dans tous les sous-groupes (« Âge », « Sexe », « Origine ethnique » et « Région »).
Tableau 2: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 1

IC = Intervalle de Confiance ; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l’insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire) ; LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean) ; PSG = polysomnographie
Tableau 3: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 2

IC = Intervalle de Confiance ; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l’insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire) ; LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean) ; PSG = polysomnographie
Les effets de daridorexant sur les variables du sommeil ont été observés dès le début de la période de traitement et ont persisté à plus long terme. La modification du sTST apparue par rapport aux valeurs à l’inclusion a été observée dès la première semaine de traitement et son amélioration s’est poursuivie au fil du temps.
Au cours des études, la qualité du sommeil, évaluée chaque matin par les participants à l’étude à l’aide d’une échelle analogique visuelle, s’est améliorée dans tous les groupes de traitement en fonction de l’intensité de la dose.
Phénomène de rebond de l’insomnie
Lors des études 1 et 2, le risque d’un rebond de l’insomnie a été évalué pendant la période de traitement par placebo après 3 mois de traitement par daridorexant. Les variations apparues entre le début de l’étude et la période de traitement par placebo ont été examinées pour les paramètres LPS, WASO et sTST. Aucun signe de rebond de l’insomnie n’a été constaté jusqu’à l’arrêt du traitement.
Pour consulter les évaluations relatives aux symptômes de sevrage et à un rebond de l’insomnie, reportez-vous à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Sécurité durant la nuit
La sécurité du daridorexant durant la nuit a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, menée chez 18 adultes sains (< 65 ans) et 18 sujets âgés sains (≥ 65 ans). Les patients ont été systématiquement réveillés 4 heures après l’administration de 25 mg ou 50 mg de daridorexant pour tester le réveil après un stimulus acoustique, la stabilité posturale ainsi que la fonction cognitive (mémoire).
La capacité à se réveiller durant la nuit suite à un bruit a été testée à l’aide de sons d’une fréquence de 1000 Hz émis par un audiomètre. Pour déterminer le seuil de réveil acoustique, des sons ont été émis successivement à des niveaux sonores allant de 35 dB à 100 dB. Aucune différence relative à la capacité de se réveiller suite à un signal acoustique entre les groupes daridorexant (25 mg ou 50 mg) et placebo n’a été observée.
La stabilité posturale a été évaluée en mesurant le balancement corporel environ 5 min après le réveil au moyen d’un appareil de posturographie. Chez les adultes sains, le balancement corporel a augmenté après l'administration de 25 mg ou 50 mg de daridorexant par rapport au placebo (343 mm, 375 mm resp. 278 mm sous 25 mg et 50 mg de daridorexant resp. placebo). Chez les sujets âgés sains, aucune différence entre daridorexant et placebo n’a été observée en matière de balancement corporel.
La fonction cognitive (mémoire) durant la nuit (4 heures après l’administration) de sujets traités par 25 mg ou 50 mg de daridorexant a été évaluée au moyen d’un test d’apprentissage visuel verbal (VVLT). Aucune différence pertinente entre daridorexant et placebo n’a été constatée quant à la fonction cognitive.
Pédiatrie
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées sur daridorexant dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de l’insomnie.