Interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du daridorexant
Inhibiteurs du CYP3A4
Chez des sujets sains, l’administration concomitante de 25 mg de daridorexant et de diltiazem (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté les paramètres d’exposition au daridorexant ASC et Cmax, respectivement, de 2,4 fois et 1,4 fois. Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, de l’érythromycine, de la ciprofloxacine, de la cyclosporine), la dose recommandée de QUVIVIQ est de 25 mg.
Aucune étude clinique n’a été menée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’utilisation concomitante de QUVIVIQ avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
Inducteurs du CYP3A4
Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’éfavirenz (600 mg une fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué les paramètres d’exposition au daridorexant ASC et Cmax, respectivement, de 61 % et 35 %.
D’après ces résultats, l’utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 diminue substantiellement l’exposition au QUVIVIQ, ce qui peut réduire son efficacité.
Modificateurs du pH gastrique
La solubilité de daridorexant est dépendante du pH. Chez des sujets sains, l’administration concomitante de famotidine (40 mg), un inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique, a diminué le paramètre d’exposition au daridorexant Cmax d’environ 39 %, tandis que le paramètre d’exposition ASC est resté inchangé.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque QUVIVIQ est utilisé de manière concomitante avec des traitements qui réduisent l’acidité gastrique.
Alcool
La prise concomitante d’alcool a entraîné une absorption prolongée du daridorexant (tmax augmentée de 1,25 h). L’exposition au daridorexant (Cmax et ASC) et la t1⁄2 sont restées identiques.
Citalopram
Chez des sujets sains, l’administration concomitante de citalopram 20 mg, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de 50 mg de daridorexant.
Effet de daridorexant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Substrats des CYP
Le daridorexant inhibe plusieurs enzymes CYP in vitro. La plus forte inhibition a été observée sur le
CYP3A4 avec un Ki de 4,6-4,8 μM. L’inhibition des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 était moins prononcée, avec des valeurs de CI50 comprises entre 8,2 et 19 μM. Le daridorexant induit l’expression de l’ARNm de CYP3A4 dans les hépatocytes humains avec une CE50 de 2,3 μM et, dans une moindre mesure, de CYP2C9 et CYP2B6. La régulation positive de toutes les enzymes CYP est médiée par l’activation du récepteur PXR avec une CE50 de 2,3 μM. Le daridorexant n’induit pas le CYP1A2.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, daridorexant 25 mg (état d’équilibre) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam (baisse de Cmax et ASC0-24, respectivement, de 6 % et 2 %). Cela indique qu’à cette dose, il n’existe pas d’induction ni d’inhibition du CYP3A4. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant 50 mg et midazolam, l’exposition (ASC) au midazolam a augmenté de 42 %, indiquant une légère inhibition du CYP3A4. L’administration simultanée de QUVIVIQ 50 mg et des substrats sensibles du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (p. ex. simvastatine à forte dose, tacrolimus) doit être réalisée avec prudence. Dans la même étude, aucun signe d’induction du CYP3A4 n’a été constaté après sept jours de traitement par daridorexant.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, le daridorexant administré à une dose de 50 mg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine, ce qui indique l’absence d’effet sur le CYP2C9. QUVIVIQ peut être utilisé simultanément avec des substrats du CYP2C9 sans ajustement de la posologie.
Substrats des transporteurs de médicaments
D’après des études in vitro, le daridorexant est un inhibiteur de plusieurs protéines de transport des médicaments, l’inhibition la plus forte étant observée pour le BCRP à une valeur CI50 de 3,0 µM. L’inhibition d’autres protéines de transport des médicaments, y compris OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K et MATE1, ainsi que P-gp/MDR1 était moins prononcée avec des valeurs CI50 situées dans l’intervalle allant de 8,4 à 71 µM. Aucune inhibition d’OAT1 et d’OCT2 n’a été observée.
Dans des études cliniques menées chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant à 25 mg et 50 mg et de la rosuvastatine, un substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP), le daridorexant n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine, indiquant l’absence d’inhibition de la BCRP. QUVIVIQ peut être administré de manière concomitante avec des substrats du BCRP sans ajustement de la posologie.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant 50 mg et du dabigatran étexilate, un substrat sensible de la glycoprotéine P (P-gp), l’ASC et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement de 42 % et 29 %, indiquant une légère inhibition de la P-gp. L’administration simultanée de QUVIVIQ avec des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit (par exemple, la digoxine) doit être réalisée avec prudence.
Citalopram
Chez des sujets sains, l’administration concomitante de daridorexant 50 mg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du citalopram à l’état d’équilibre.
Interactions pharmacodynamiques
Alcool
L’administration de daridorexant 50 mg en association avec de l’alcool a entraîné des effets additifs sur les performances psychomotrices.
Citalopram
Chez des sujets sains, aucune interaction significative sur les performances psychomotrices n’a été observée lors de l’administration concomitante de daridorexant 50 mg et de citalopram 20 mg à l’état d’équilibre.