Pharmacocinétique

Absorption
Le daridorexant (25 mg ou 50 mg une fois par jour) est rapidement absorbé après administration par voie orale et atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1 à 2 heures. À une dose orale de 100 mg, la biodisponibilité absolue de daridorexant est de 62 %. Dans toutes les études, les paramètres d’exposition Cmax et ASC0-24 pour la dose de 50 mg s’élevaient à, respectivement, environ 1 100 ng/ml et 6 700 ng/ml h.
Aux doses de 25 à 50 mg, l’exposition plasmatique au daridorexant est proportionnelle à la dose administrée.
Effet de l’alimentation
Chez les sujets sains, l’alimentation n’a eu aucun effet sur l’exposition totale au daridorexant. À la suite d’un repas riche en graisses et en calories, le moment du pic de concentration maximale en daridorexant 50 mg a été retardé de 1,3 heure, tandis que la Cmax a diminué de 16 %.
Distribution
Le volume de distribution de daridorexant est de 31 l. Daridorexant est fortement lié (à 99,7 %) aux protéines plasmatiques. Le ratio sang/plasma est de 0,64.
La quantité moyenne de daridorexant trouvée dans du lait maternel humain après l’administration de 50 mg chez la mère était de 0,009 mg (0,005–0,015 mg par jour). Par conséquent, seule une très faible proportion de la dose de daridorexant prise par la mère passe dans le lait maternel (0,02 %).
Métabolisme
Daridorexant est fortement métabolisé, principalement (à 89 %) par les enzymes du CYP3A4. Les autres enzymes CYP n’ont pas d’importance clinique et contribuent individuellement à moins de 3 % de la clairance métabolique. Dans le plasma humain, le composé parent de daridorexant représentait 20,9 % du médicament total et le pourcentage des trois principaux métabolites étaient, respectivement, de 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) et 9,0 % (M10). Aucun des principaux métabolites humains (M1, M3 et M10) ne contribue à l’effet pharmacologique du médicament.
Élimination
La principale voie d’excrétion est celle des fèces (environ 57 %), suivie de l’urine (environ 28 %). Seules des traces du composé parent ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
La clairance était de 5 l/h et la demi-vie terminale de daridorexant était d’environ 8 heures.
Le profil pharmacocinétique de daridorexant après l’administration de doses multiples a montré des paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux observés après l’administration d’une dose unique. Aucune accumulation n’a été observée.
Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients
D’après une analyse pharmacocinétique de la quasi-totalité de la population de l’étude clinique, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de daridorexant n’a été constatée en fonction de l’âge (moyen, médian et intervalle), du sexe (homme, femme), de l’appartenance ethnique (caucasien, noir ou afro-américain, japonais, autre) ou de la taille du corps (poids, indice de masse corporelle).
Troubles de la fonction hépatique
L’administration d’une dose unique de 25 mg de daridorexant à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh : 5-6) a entraîné une exposition similaire au daridorexant non lié par rapport aux sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh : 7-9), l’exposition au daridorexant non lié (selon l’ASC) et la demi-vie (t1/2) ont augmenté, respectivement, de 1,6 fois et de 2,1 fois par rapport aux sujets sains.
Sur la base de ces résultats, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Daridorexant n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh : ≥ 10) et n’est pas recommandé pour ces patients.
Troubles de la fonction rénale
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, les paramètres pharmacocinétiques de daridorexant des sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère étaient similaires à ceux des sujets sains.
Sur la base de ces résultats, QUVIVIQ peut être utilisé chez les patients présentant une intensité quelconque d’insuffisance rénale sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la posologie.