Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun effet sur les variables de reproduction, dont la tératogénicité et le développement juvénile, n’a été identifié pour daridorexant et aucune vulnérabilité à l’abus de substances n’a été démontrée.
Toxicité en cas d’administration répétée
Lors d’études de toxicité réalisées sur des rats et des chiens, l’administration répétée avec des expositions supérieures de 61 fois et de 14 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 50 mg/jour, aucun effet indésirable n’a été constaté en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC0‒24 h non liée).
Chez les chiens, qui ont été stimulés positivement par le jeu, des épisodes de faiblesse musculaire soudaine sont apparus à partir de la Semaine 7 de traitement, ressemblant à la cataplexie. À l’arrêt du traitement, ces effets ont disparu. Une dose maximale globale sans effet observé (dose sans effet observable, NOEL) de 20 mg/kg/jour a été déterminée à des expositions au médicament, en se basant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC0-24 non liée), supérieure de 31 fois (chez les animaux femelles) et de 54 fois (chez les animaux mâles) à la posologie utilisée chez l’homme de 50 mg/jour.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Daridorexant n’a montré aucun effet sur le développement du rat juvénile. Les rats juvéniles ont été traités, de leur sevrage (PND21) à l’âge adulte (PND84), par daridorexant administré une fois par jour à une dose allant jusqu’à 450 mg/kg/jour, par sonde gastrique, venant confirmer les résultats obtenus lors d’études cliniques réalisées chez des enfants de plus de 2 ans. Aucun effet significatif n’a été constaté concernant leur développement, leur comportement, leur capacité d’apprentissage, leur mémoire ni leur histopathologie. Une marge de sécurité de 73 a été fixée pour l’exposition humaine de 50 mg, en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (ASC0-24 non liée).
Autres données
Chez les rats, l’administration de daridorexant n’a montré aucun signe indiquant un potentiel d’abus ou une dépendance physique. Daridorexant à la dose orale de 0 (vecteur), 20 et 200 mg/kg/jour n’a induit après 4 semaines de traitement aucune variation significative des paramètres physiologiques, neurocomportementaux ou des activités locomotrices, associée au développement d’un syndrome de sevrage. Daridorexant n’a pas provoqué d’auto-administration chez les rats qui avaient été entraînés au préalable à une auto-administration de cocaïne et aucune similitude n’existait pour les doses évaluées entre les différents effets du zolpidem et les effets induits par la prise de daridorexant. Une marge de sécurité de 18 - 27 a été fixée pour l’exposition humaine de 50 mg, en s’appuyant sur l’exposition plasmatique non liée (Cmax non liée).