Propriétés/Effets

Code ATC
L02BX03
Mécanisme d’action
L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur sélectif de l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) qui bloque directement la conversion de la prégnénolone en 17OH-prégnénolone, qui ne peut à son tour se convertir en DHEA. Cette inhibition entraîne une interruption de la production de glucocorticoïdes (p.ex. cortisol), de la biosynthèse des œstrogènes (œstrone, œstradiol) dans la corticosurrénale et de la biosynthèse des androgènes (DHEA et testostérone) dans les testicules, les glandes surrénales et la prostate ainsi que dans la tumeur.
Pharmacodynamique
Abiratérone Xiromed diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints lors de l'utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou après une orchidectomie.
En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone/prednisone.
Effets sur l'intervalle QT
Dans le cadre d'une étude d'innocuité cardiovasculaire, aucun effet significatif ou cliniquement significatif de l'acétate d'abiratérone sur l'intervalle QT/QTc n'a été constaté chez les patients atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé.
Utilisation de la spironolactone
Chez les patients des études cliniques pivots avec l’acétate d’abiratérone, l'utilisation de la spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut entraîner une augmentation du taux de PSA.
Efficacité clinique
L'efficacité de l’acétate d’abiratérone a été évaluée au cours de trois essais cliniques de phase III, multicentriques, contrôlés contre placebo et randomisés (études 3011, 302 et 301) menées chez des patients atteints d'un carcinome métastatique de la prostate naïfs de traitement hormonal ou d'un carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration.
L'étude 3011 a inclus des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et qui présentaient des facteurs pronostiquant un risque élevé. Un pronostic de risque élevé a été défini de la manière suivante: présence d'au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants: (1) score de Gleason ≥8; (2) présence d'au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse; (3) présence de métastases viscérales mesurables (hors atteinte ganglionnaire).
Dans le bras actif, l’acétate d’abiratérone a été administré à la posologie de 1000 mg par jour en association à une faible dose de prednisone ou de prednisolone (5 mg par jour) et à un ADT (agoniste de la LH-RH ou orchidectomie) (traitement standard). Les patients du bras témoin ont reçu un ADT et des placebos pour l’acétate d’abiratérone et pour la prednisone.
Dans les deux études 301 et 302, tous les patients ont été traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). L’acétate d’abiratérone a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.
Étude 3011 (patients présentant un carcinome métastatique de la prostate à haut risque nouvellement diagnostiqué et naïfs d'hormones (mHNPC) ou un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC))
Au cours de l'étude 3011 (n=1199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Le statut de performance ECOG était de 0 ou de 1 pour 97% des patients. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension artérielle non contrôlée, une cardiopathie significative ou une insuffisance cardiaque de classe II-IV selon la NYHA ont été exclus de la participation à l'étude. Les patients ayant bénéficié au préalable d'un traitement médicamenteux, d'une radiothérapie ou d'un traitement chirurgical du carcinome métastatique de la prostate ont été exclus, exceptés ceux ayant bénéficié d'un traitement par ADT d'une durée maximale de 3 mois, d'un cycle de radiothérapie palliative ou d'une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes provoqués par les métastases. Les co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression radiologique (radiographic progression-free survival, rPFS). En plus des co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité, les bénéfices du traitement ont également été évalués sur la base de la durée jusqu'à la survenue de complications osseuses (skeletal-related event, SRE), de la durée jusqu'au traitement ultérieur du carcinome de la prostate, de la durée jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, de la durée jusqu'à la progression de la douleur et de la durée jusqu'à la progression du PSA.
Lors de l'étude 3011, le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à la révocation du consentement, jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou jusqu'au décès.
La survie sans progression radiologique a été définie comme correspondant au délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès de toutes causes confondues. La progression radiologique s'est basée sur la progression visible à la scintigraphie osseuse (selon les critères modifiés du PCWG2) ou sur la progression des lésions des tissus mous visibles au scanner ou à l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).
Au moment de l'analyse planifiée de la rPFS, 593 événements étaient survenus; 239 (40,0%) des patients traités par l’acétate d’abiratérone et 354 (58,8%) des patients traités par le placebo ont présenté une progression prouvée radiologiquement ou sont décédés. Le traitement par l’acétate d’abiratérone a démontré une réduction statistiquement significative du risque de progression radiologique ou de décès de 53% par rapport au traitement par le placebo (HR=0,466; IC à 95%: 0,394-0,550; p<0,0001). La durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 33,0 mois sous l’acétate d’abiratérone contre 14,8 mois sous le placebo.
L'analyse finale de la survie globale a été réalisée sur la base d'un seuil clinique (clinical cut-off (CCO)) le 15 août 2018, après la survenue de 618 décès: 275 (46%) dans le groupe AA-P et 343 (57%) dans le groupe placebo. La durée médiane de suivi pour tous les participants était de 51,8 mois (PCR3011/Annexe TEFOS08). Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était de 0,661 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,564, 0,775; p <0,0001), ce qui correspond à une réduction du risque de mortalité de 34%. La survie médiane était de 53,3 mois dans le groupe AA-P et de 36,5 mois dans le groupe placebo, la différence de survie médiane entre les deux groupes étant de 16,8 mois.
Une chimiothérapie a été instaurée chez 25% des patients du groupe AA-P et chez 36% des patients du groupe placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie n'a pas été atteint dans le groupe AA-P et était de 57,6 mois dans le groupe placebo (HR=0,508; IC à 95%: 0,412, 0,627, p<0,0001); ce qui montre que l'AA-P a retardé la nécessité d'instaurer une chimiothérapie. Le taux de 60 mois sans événement (c.-à-d. le pourcentage de patients n'ayant pas nécessité de chimiothérapie dans les 5 ans suivant le début du traitement de l'étude) était de 66% pour l'AA-P versus 48% pour le placebo.
Étude 302 (patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, n'ayant pas bénéficié auparavant d'une chimiothérapie)
Randomisés n=1088 (bras acétate d’abiratérone: 546, bras placebo: 542).
L'âge moyen était de 70 ans, la maladie était présente depuis une durée médiane de 5,3 ans et un traitement par agonistes de la LH-RH était en cours depuis 40 mois. Les patients atteints de métastases viscérales ont été exclus. Conformément au questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (douleur la plus intense au cours des 24 dernières heures), 66% des patients étaient asymptomatiques et 26% avaient des symptômes légers au moment de l'inclusion dans l'étude. Le taux de PSA à l'inclusion était de 40 ng/ml (0,3-9726,3). Une opération de la prostate avait été effectuée chez 46% des patients, 54% ont eu une radiothérapie, 4,1% une orchidectomie. Au moment du diagnostic, les stades tumoraux allaient de T1 à T4 et le statut ganglionnaire était NX, N0-N3. Au total, 80% des patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses et la moitié des patients ne présentaient que des métastases osseuses. Le traitement associait l’acétate d’abiratérone plus 10 mg de prednisone. Le traitement par l'agoniste de la LH-RH était poursuivi. Près de la moitié des patients recevaient un traitement concomitant par bisphosphonates.
Critères de jugement
Deux co-critères de jugement principaux étaient définis: la durée de survie sans progression radiologique rPFS (1re analyse, déc. 2010) et la durée de survie globale (overall survival, OS) (2e analyse, déc. 2011). Les valeurs prédéfinies de p étaient de 0,01 respectivement 0,04. La rPFS était définie comme la progression de la maladie, documentée soit par scanner/IRM (critères RECIST), par scintigraphie osseuse ou par le décès. Une progression à la scintigraphie osseuse était présente lorsque: a) au cours des 12 premières semaines la scintigraphie osseuse mettait en évidence ≥2 nouvelles lésions (critères PCWG2) avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines montrant ≥2 lésions additionnelles (soit au total un minimum de 4 lésions); ou b) ≥2 nouvelles lésions ont été mises en évidence par scintigraphie osseuse plus de 12 semaines après la randomisation, avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines (au moins 2 lésions).
De nombreux critères de jugement secondaires avaient été retenus pour cette étude, tels que la durée jusqu'à la chimiothérapie, la durée jusqu'au recours aux opiacés, la durée jusqu'à l'aggravation de l'état général selon les critères ECOG, la durée jusqu'à la progression du PSA, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie (score total à l'échelle FACT-P), la durée jusqu'à l'aggravation subjective des douleurs (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). D'autres critères secondaires étaient la réponse du PSA, le taux de réponse global, la durée de la réponse, la durée jusqu'à une augmentation d'au moins 30% de l'utilisation d'analgésiques (score de 0 à 3, déterminé lors de deux mesures à 4 semaines d'intervalle).
Le médicament à l'étude était généralement arrêté lorsqu'une progression radiologique était confirmée (confirmed rPFS), mais il pouvait aussi être poursuivi si les douleurs ne s'étaient pas aggravées et si le médecin-investigateur estimait qu'aucune alternative thérapeutique n'était disponible. D'autre part, le médicament à l'étude pouvait également être arrêté sans progression radiologique en cas d'«unequivocal clinical progression» [appelée simplement progression clinique ci-dessous], c'est-à-dire nécessité d'avoir recours à des opiacés en i.v. pendant 7 jours ou à des opiacés oraux pendant au moins 3 semaines, ou nécessité d'une chimiothérapie ou aggravation de l'état général (ECOG 3).
Résultats
rPFS
Lors de la première analyse (après 401 événements), 150 (28%) patients du bras acétate d’abiratérone et 251 (46%) patients du bras placebo présentaient une progression. La durée médiane jusqu'à la progression a été non évaluable (NE) sous l’acétate d’abiratérone contre 8,28 mois sous placebo; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.
Dans la deuxième analyse (après un total de 607 événements observés), une progression est survenue chez 271 (50%) patients du bras acétate d’abiratérone et chez 336 (62%) patients du bras placebo. La médiane de la durée de survie sans progression (Kaplan-Meier) était à ce moment-là de 16,5 mois sous l’acétate d’abiratérone contre 8,3 mois sous placebo. Le HR était de 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) et donc cohérent avec la première analyse.
OS
Dans l'analyse intermédiaire planifiée après un total de 333 (147 vs 186) événements observés, la survie globale (OS) a été plus longue sous l’acétate d’abiratérone que sous placebo, avec une réduction du risque de décès de 25% [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. La valeur de p a été de 0,0097 et n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique. Kaplan-Meier NE vs 27,24 mois.
L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un total de 741 (354 vs 387) événements observés (un suivi moyen de 49 mois). Une OS statistiquement significative en faveur du groupe traité par l’acétate d’abiratérone a été observée, avec une réduction de 19,4% du risque de décès (HR=0,806; IC à 95%: 0,697-0,931, p=0,0033) et une augmentation de la survie globale moyenne de 4,4 mois (34,7 mois sous l’acétate d’abiratérone contre 30,3 mois sous placebo). Cette augmentation a été observée bien que 44% des patients du bras placebo aient reçu l’acétate d’abiratérone en traitement secondaire.
ORR
Le taux de réponse était de 35,5% sous l’acétate d’abiratérone et de 15,6% sous placebo et la réponse complète de 10,9% vs 3,7%.
Chez les patients ne présentant que des métastases osseuses, l'effet a été démontré pour le critère rPFS (HR de 0,48 [0,34, 0,69] p<0,0001), et chez les patients ne présentant que des métastases osseuses et un traitement préalable par bisphosphonates, seule une tendance favorable a pu être mise en évidence (HR de 0,65 [0,39, 1,08], p<0,959).
La durée jusqu'à la chimiothérapie (le plus souvent docétaxel) était de 25,17 vs 16,8 mois, la durée jusqu'à la progression du PSA de 11,07 vs 5,55 mois, la durée jusqu'à la progression au BPI-SF (items 3-6) de 26,7 vs 18,4 mois, la durée jusqu'à la nécessité d'un traitement par opiacés 33,4 vs 23,4 mois, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie au FACT-P (score total) de 12,65 vs 8,31 mois.
Étude 301
Randomisés n=1195 (bras acétate d’abiratérone: 797, bras placebo: 398).
Âge moyen: 69 ans, 27,7% >75 ans. 11% ECOG- 2.
90% des patients présentaient des métastases osseuses, 45% des métastases ganglionnaires, 12% des métastases pulmonaires et 11% des métastases hépatiques.
70% des patients inclus dans l'étude présentaient une progression radiologique, 30% une progression clinique. 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux.
La première analyse effectuée après 552 décès a révélé que 42% des patients du bras acétate d’abiratérone (333 patients sur 797) et 55% des patients du bras placebo (219 patients sur 398) étaient décédés. Le critère primaire d'efficacité était la médiane de la durée de survie globale (OS, overall survival). Celle-ci s'élevait à 14,8 mois sous l’acétate d’abiratérone contre 10,9 mois sous placebo (hazard ratio 0,646 [0,543, 0,768], p <0,0001).
Une autre analyse sur la survie globale a été réalisée après 775 décès (soit 97% des décès planifiés pour l'analyse finale). Dans cette analyse, l'OS médiane était de 15,8 mois sous l’acétate d’abiratérone contre 11,2 mois sous placebo (hazard ratio 0,740 [0,638, 0,859]). Ces résultats étaient donc cohérents avec ceux de la première analyse.
La survie médiane sans progression radiologique de la maladie était de 5,6 mois sous l’acétate d’abiratérone et de 3,6 mois sous placebo (HR=0,673; IC à 95%: 0,585-0,776, p <0,0001). Le taux de réponse objective s'élevait à 14% vs 2,8%. Les patients sous l’acétate d’abiratéroneprésentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse ≥50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo: 38% contre 10%, p <0,0001. Le temps médian avant progression du taux de PSA était de 10,2 mois sous l’acétate d’abiratérone et de 6,6 mois sous placebo (HR=0,580; IC à 95%: 0,462-0,728, p <0,0001).
Les critères liés à la qualité de vie étaient les suivants: un soulagement de la douleur a été observé chez 44% des patients sous l’acétate d’abiratérone contre 27% de ceux sous placebo (p=0,0002). En outre, la proportion de patients ayant ressenti une augmentation de la douleur a été plus faible sous l’acétate d’abiratérone que sous placebo. Par ailleurs, une plus faible proportion de patients appartenant au groupe traité par l’acétate d’abiratérone a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo.