Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX04
Mécanisme d'action
Le lénalidomide est un dérivé du thalidomide. Il constitue un mélange racémique. Il possède aussi bien des propriétés immunomodulatrices que des propriétés anti-angiogénétiques.
Le lénalidomide se lie à la protéine intracellulaire, cereblon (CRBN). Elle fait partie du complexe ubiquitine ligase E3, qui regroupe les protéines DDB1 (DNA Damage-Binding Protein 1), CUL4 (Cullin 4) et Roc1. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination d'une série de protéines substrats variées et pourraient expliquer les effets pléiotropes cellulaires observés sous traitement par le lénalidomide.
Le lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les interleukines 1β (IL-1β), 6 (IL-6) et 12 (IL-12) des cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par des lipopolysaccharides (LPS), et provoque une formation accrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans les cellules stimulées par LPS.
Il induit la production d'IL-2 et d'interféron 1γ (IFN-1γ) et stimule la prolifération des cellules T ainsi que l'activité cytotoxique des cellules tueuses naturelles.
Le lénalidomide inhibe la prolifération de différentes lignées de cellules cancéreuses hématopoïétiques.
Dans le lymphome folliculaire, l'association lénalidomide-rituximab augmente la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) qui est médiée par les cellules tueuses naturelles, la formation de synapses immunes et l'apoptose directe, ce qui lui confère une activité antitumorale supérieure à celle des monothérapies.
Dans les modèles d'angiogenèse in vitro, le lénalidomide inhibe l'angiogenèse par une inhibition du développement de micro-vaisseaux et de canaux cellulaires endothéliaux ainsi que par une inhibition de la migration de cellules endothéliales. Le lénalidomide inhibe également la formation du facteur pro-angiogénétique VEGF dans les cellules PC-3 des cancers de la prostate.
Pharmacodynamique
Analyse de l'intervalle QT par électrophysiologie cardiaque
Aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé lors de l'administration d'une dose unique de 10 mg ou 50 mg de lénalidomide à des sujets masculins en bonne santé.
Efficacité clinique
Expérience clinique du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, éligibles à une greffe
L'efficacité (conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group, IMWG) et la sécurité du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques de phase III: PETHEMA GEM2012 et IFM 2009.
PETHEMA GEM2012
PETHEMA GEM2012 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée, de phase III, comparant 2 régimes de conditionnement (busulfan-melphalan et MEL200) administrés avant la greffe à des patients qui avaient reçu RVd en tant que traitement initial. RVd avait été administré pendant 6 cycles de 4 semaines (24 semaines). Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21, 1,3 mg/ m2 de bortézomib par voie sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 de cycles consécutifs de 28 jours. À la suite du traitement initial, les patients ont reçu soit un régime de conditionnement par busulfan-melphalan soit par MEL200 (randomisation selon le rapport 1:1) et une AGSC. Par ailleurs, les patients ont reçu deux cycles de traitement supplémentaires (8 semaines) par RVd à la suite de l'AGSC. Au total, 458 patients ont été inclus dans l'étude.
Dans l'étude PETHEMA GEM2012, à la fin du traitement initial par RVd, les taux de VGPR ou mieux étaient à 67%, les taux de CR à 33% et 47% (217/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 64% (196/305) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4). Les taux de VGPR ou mieux après la greffe étaient à 75%, les taux de CR à 44% et 59% (287/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 79% (271/344) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
IFM 2009
IFM 2009 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée, de phase III visant à comparer RVd avec et sans AGSC en traitement initial chez des patients éligibles à une greffe atteints de myélome multiple non préalablement traité. Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours. RVd a été administré en 8 cycles de 3 semaines (24 semaines) sans AGSC immédiate (bras A) ou en trois cycles de 3 semaines (9 semaines) avant l'AGSC (bras B). Les patients dans le bras B ont reçu en outre deux cycles de 3 semaines supplémentaires de RVd après l'AGSC. Au total, 700 patients ont été inclus dans l'étude.
Dans l'étude IFM 2009, les taux de VGPR ou mieux à la fin du traitement initial étaient à 68% et les taux de CR à 31%. 57% (136/237) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
Expérience clinique du lénalidomide chez les patients atteints d'un myélome multiple après une autogreffe de cellules souches
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-02. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple progressif nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial ont été inclus dans l'étude.
Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou être dans le bras placebo. La dose d'entretien de lénalidomide était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle est tolérée) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 460 patients ont été randomisés: 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 81,9 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 39% en faveur du lénalidomide (RR = 0,61, IC à 95% = 0,48 - 0,76; p < 0,001). La survie sans progression médiane était de 56,9 mois dans le bras lénalidomide contre 29,4 mois dans le bras placebo.
Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,61 (IC à 95% = 0,46 - 0,81) pour le lénalidomide contre le placebo et suggérait une réduction du risque de décès de 39%. La survie globale médiane était de 111,0 mois dans le bras lénalidomide, contre 84,2 mois dans le bras placebo.
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient subi une chimiothérapie à forte dose suivie d'une AGCS et qui présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique, ont été inclus dans l'étude.
Dans les 6 mois après l'AGCS, les patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou dans le bras placebo. Après deux cycles de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours), la dose d'entretien du lénalidomide était de 10 mg une fois par jour (les jours 1 à 28 d'un cycle de 28 jours, augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle était tolérée). Le traitement avait été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 614 patients ont été randomisés: 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
Le traitement a été interrompu après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires chez les 119 participants à l'étude restant ayant reçu le traitement d'entretien par le lénalidomide (durée minimum de traitement de 27 mois).
Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 96,7 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 43% en faveur du lénalidomide (RR = 0,57, IC à 95% = 0,42 - 0,76; p < 0,001). La survie sans progression médiane était de 44,4 mois dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois dans le bras placebo.
Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95% = 0,72 - 1,13) pour le lénalidomide contre le placebo. La survie globale médiane était de 105,9 mois dans le bras lénalidomide, contre 88,1 mois dans le bras placebo.
Expérience clinique avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe
L'étude SWOG S0777 a évalué l'administration supplémentaire de bortézomib à un traitement de base par le lénalidomide et la dexaméthasone en tant que traitement initial, suivi d'un traitement supplémentaire par Rd jusqu'à la progression de la maladie chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, pour lesquels une greffe de cellules souches n'était pas imminente.
Les patients dans le bras de traitement sous lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours pendant un maximum de huit cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans le bras de traitement avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours pendant un maximum de six cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans les deux bras de traitement ont pris continuellement le schéma Rd: 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours. Il avait été prévu de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les deux bras.
Les résultats de la SSP (analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC), règles de censure de l'EMA), avec une date d'échéance du 1er décembre 2016 et une période de suivi de l'évolution médiane des participants survivants de 60,6 mois, ont indiqué une réduction de 24% du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de RVd (HR = 0,76; IC à 95%: 0,62; 0,94). La SSP médiane était de 41,7 mois (IC à 95%: 33,1; 51,5) dans le bras RVd contre 29,7 mois (IC à 95%: 24,2; 37,8) dans le bras Rd.
Chez les participants dans le bras RVd, une réduction du risque de décès de 28% a été observée par rapport au bras Rd (HR = 0,72; IC à 95% = 0,56 à 0,94). La SG médiane était globalement de 89,1 mois (IC à 95%: 76,1; non évaluable) dans le bras RVd, comparé à 67,2 mois (IC à 95%: 58,4; 90,8) dans le bras Rd. Les taux de VGPR ou mieux dans le bras RVd (58%) étaient également plus élevés que dans le bras Rd (32%).
Expérience clinique du lénalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18]) à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays. Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour, les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale. Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (progression free survival, PFS). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé: sur la population totale de l'étude, 41% présentaient une maladie de stade ISS III et 9% une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
La survie sans progression était significativement supérieure dans le bras Rd (26,0 mois) par rapport au bras MPT (21,9 mois), avec un HR de 0,69 (IC 95%: 0,59-0,80; p = 0,001) indiquant une réduction de 31% du risque de progression ou de décès. Le taux de survenue de l'événement décès entrant dans le critère de survie sans progression était identique (10%) dans les deux bras de traitement sur la durée de l'étude. On a observé dans le bras Rd une amélioration de la médiane de survie sans progression de 4,3 mois par rapport au bras MPT. Le taux de réponse du myélome constaté dans le bras Rd était significativement plus élevé que dans le bras MPT (75,1% versus 62,3%; p < 0,00001), sachant que 15,1% des patients ont obtenu une réponse complète dans le bras Rd contre 9,3% dans le bras MPT. La durée médiane jusqu'à la première réponse était de 1,8 mois dans le bras Rd et 2,8 mois dans le bras MPT.
Au moment de l'analyse de la survie globale (SG), la durée médiane d'observation de l'ensemble des patients survivants était de 37,0 mois; le nombre de décès était de 574, soit un taux de survenue du dernier événement d'intérêt de 64% (574/896). Le HR observé était de 0,78 en faveur du bras Rd par rapport au bras MPT (IC 95% = 0,64, 0,96; valeur nominale de p = 0,01685), indiquant une réduction du risque de mortalité de 22%.
Expérience clinique du lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dl. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrée pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement: bras MPR+R – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (R); bras MPR+p – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p); bras MPp+p – association MPp (MP + placebo) par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p).
La survie sans progression évaluée par une revue indépendante en aveugle était significativement supérieure pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p, avec un HR de 0,388 (IC 95% = 0,274, 0,550) indiquant une réduction de 61% du risque de progression de la maladie pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p.
Expériences cliniques chez des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
Deux études multicentriques randomisées, par groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été effectuées selon le même plan (MM-009 aux États-Unis et au Canada, MM-010 en Europe, en Israël et en Australie): 353 et 351 patients respectivement, souffrant d'un myélome multiple déjà traité par le passé par un ou plusieurs régimes de chimiothérapie, ont été traités soit par le lénalidomide + dexaméthasone, soit par la dexaméthasone seule.
Une analyse effectuée sur les données regroupées des deux études a révélé un délai médian de progression (TTP) de 48 semaines (IC à 95%: 41,1 – 60,1) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone et de 20,1 semaines (IC à 95%: 19,9 – 20,7) chez les patients traités par l'association placebo/dexaméthasone. La médiane de survie sans progression (PFS) était de 47,3 semaines (IC à 95%: 36,9 – 58,4) contre 20,1 semaines (IC à 95%: 18,1 – 20,3). La survie totale (OS) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone était significativement plus élevée avec 90,3 semaines contre 80,2 semaines, p = 0,015 (les patients du bras placebo pouvaient, après progression, c'est-à-dire après levée de l'insu, passer dans le bras du produit actif; 50% ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone).
La durée médiane de traitement a été de 28,1 semaines (min: 0,1 - max: 110,7).
Expériences cliniques dans le syndrome myélodysplasique
Dans une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MDS-003 en Allemagne et aux États-Unis), 120 patients qui présentaient une dépendance transfusionnelle érythrocytaire sur la base d'un syndrome myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire 1 et qui étaient porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q avec ou sans autre anomalie cytogénétique ont été traités par 10 mg de lénalidomide. La médiane de la durée de traitement était de 52,5 semaines. Le taux d'indépendance transfusionnelle (> 56 jours) atteignait 62,8%. L'augmentation du taux médian d'hémoglobine était de 5,9 g/dl. La durée médiane de la réponse atteignait 97 semaines. Une réponse cytogénétique clairement prononcée a été observée chez 34,6% des patients et une réponse cytogénétique moins prononcée a été observée chez 38,5% des patients.
Dans une étude de phase III, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à triple bras (MDS-004 en Europe et en Israël), 138 patients présentant une dépendance avérée transfusionnelle érythrocytaire sur la base d'un syndrome myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire 1 et qui étaient porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q avec ou sans autre anomalie cytogénétique ont été randomisés vers 10 mg, 5 mg de lénalidomide ou vers le placebo. La durée de la phase en double aveugle était de 16 à 52 semaines. Le taux d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) dans le groupe 10 mg était de 56,1%. Les taux correspondants d'indépendance transfusionnelle dans le groupe de traitement 5 mg et dans le groupe placebo atteignaient respectivement 41,3% et 5,9%. La durée médiane de réponse dans le groupe 10 mg était de 106 semaines; dans les groupes 5 mg et placebo celle-ci n'a en revanche pas pu être évaluée. Une réponse cytogénétique clairement prononcée ou moins prononcée a été observée chez respectivement 24,0% et 17,1% (10 mg); 10,9%, et 6,5% (5 mg) et 0% et 0% (placebo) des patients.
Le taux d'indépendance transfusionnelle (> 56 jours) était de 61,0% dans le groupe 10 mg, avec une augmentation médiane de l'hémoglobine de 6,3 g/dl. Les taux correspondants d'indépendance transfusionnelle et l'augmentation de l'hémoglobine dans les groupes 5 mg de lénalidomide et dans le groupe placebo étaient respectivement de 50,0% et 7,8% et 5,1 g/dl et 2,3 g/dl.
Expérience clinique du lymphome des cellules du manteau
L'étude MCL-001 était une étude de phase II, multicentrique, non contrôlée portant sur une monothérapie par le lénalidomide visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du lénalidomide chez des patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, lesquels avaient présenté une récidive ou qui étaient réfractaires après un traitement par le bortézomib ou un schéma posologique contenant du bortézomib. Seuls les patients présentant une translocation confirmée ou une surexpression de la cycline ainsi que les patients non candidats à une greffe de cellules souches ont été admis dans l'étude. Le lénalidomide a été administré aux jours 1–21 de cycles de traitement consécutifs de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement.
Une des conditions de participation à l'étude était un traitement préalable par une anthracycline ou par la mitoxantrone, le cyclophosphamide, le rituximab et le bortézomib seuls ou en association.
Ont été inclus les patients dont le nombre absolu de neutrophiles était ≥1 500 cellules/mm3, dont le nombre de thrombocytes était ≥60 000 cellules/mm3, dont la SGOT/AST ou SGPT/ALT sérique était < 3,0 x ULN (limite supérieure de la normale), sauf en cas de preuves documentées d'atteinte hépatique par le lymphome, dont la bilirubine sérique totale était < 1,5 x ULN, sauf dans le syndrome de Gilbert ou autre atteinte hépatique documentée par le lymphome, et dont la clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) était > 30 ml/min.
Les principaux critères d'efficacité de l'étude MCL-001 étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Le tableau suivant donne un aperçu des résultats de l'efficacité pour le groupe de patients en ITT (Intent to Treat en français «en intention de traiter») conformément à l'évaluation du IRC (Comité de contrôle indépendant). La durée médiane jusqu'à la réponse était de 2,2 mois (1,7 à 13,1 mois). La survie globale médiane était de 19,0 mois (IC à 95% 12,5; 22,9 mois). Pour l'ensemble de la population de l'étude, la survie sans progression était de 3,95 mois.

Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %).
Expériences cliniques dans le lymphome folliculaire
NHL-007
L'étude CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle. L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association au rituximab (R2) ont été évaluées en comparaison avec le rituximab plus placebo chez des patients atteints d'un lymphome indolent en rechute/réfractaire.
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a (n = 295) ou de lymphome de la zone marginale (LZM) confirmé histologiquement ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie. Les patients devaient avoir reçu antérieurement au moins 2 doses de rituximab et ne devaient pas être réfractaires au rituximab.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de traitement de 28 jours, et ce pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 une fois par semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). La survie sans progression (SSP) médiane était significativement plus longue chez les patients atteints de FL dans le bras R2 (39,4 mois; IC 95%: 25,1; NE) que dans le bras contrôle (13,8 mois; IC 95%: 11,2; 16,0); le risque de récidive a été réduit de 60% (HR 0,40; IC 95%: 0,29; 0,55). Les résultats du critère principal d'évaluation étaient cliniquement et statistiquement significatifs.
Les patients du bras R2 atteints de LF affichaient en outre un taux de réponse globale (ORR) supérieur (ORR 80,3 %; IC 95%: 72,9; 86,4) par rapport à la monothérapie par rituximab (ORR 55,4; IC 95%: 47,0; 63,6). La durée de la réponse médiane était de 36,6 mois dans le bras R2 et de 15,5 mois dans le bras contrôle. La mortalité, exprimée par le taux de survie globale (SG) à 2 ans, a été réduite de 55% (HR 0,45; IC 95%:0,22; 0,92) dans le bras R2, c'est-à-dire que les pourcentages des patients en vie après 2 ans étaient de 94,8% dans le bras R2 contre 85,8% dans le bras rituximab seul.
NHL-008
L'étude NHL-008 est une étude de phase III randomisée en ouvert menée chez des patients (n = 232) atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (grade 1-3b), de lymphome de la zone marginale (LZM) ou de lymphome des cellules du manteau. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab, c'est-à-dire n'ayant pas répondu au traitement ou ayant rechuté dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie, ont été inclus dans l'étude NHL-008.
Après une période de traitement initiale commune comportant 12 cycles de traitement par le rituximab plus le lénalidomide (R2), les patients étaient randomisés pour entrer dans le traitement d'entretien et recevoir soit l'association R2 (ou après le cycle 18 en option le lénalidomide en monothérapie) soit le rituximab en monothérapie.
Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, et ce pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement à la participation à l'étude. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la phase d'induction de l'étude reposait sur le taux de réponse globale, déterminé à l'aide des critères de réponse modifiés de l'International Working Group (IWG-RC) 1999. Les résultats présentés résultent de l'analyse intermédiaire portant sur la phase de traitement initiale R2.
Après la phase d'induction de 12 cycles, le taux de réponse globale de tous les participants à l'étude atteints de LF (n = 148) était de 70,3%; les patients réfractaires au rituximab (n = 60) avaient un taux de réponse globale de 58,3%, tandis que les patients non réfractaires au rituximab (n = 88) avaient un taux de réponse globale de 79,3%.