Effets indésirables

Myélome multiple
Patients atteints d'un myélome multiple non traité éligibles à une greffe et qui ont reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Dans les études PETHEMA GEM2012 (données regroupées des bras A et B (RVd), n=458) et IFM 2009 (bras A (RVd), n=356) l'effet indésirable sévère suivant a été le plus fréquemment observé (≥5%) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone:
·pneumonie (5,9%) dans l'étude PETHEMA GEM2012.
Dans l'étude PETHEMA GEM2012, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie sous-cutanée étaient la neuropathie périphérique (35,2%), la neutropénie (31,9%) et la thrombocytopénie (25,3%).
Dans l'étude IFM 2009, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie intraveineuse étaient la neuropathie périphérique (54,8%) et la lymphopénie (52,2%).
Patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches
Dans deux études de Phase III, à deux bras, en double aveugle, contrôlées par placebo (IFM 2005-02 et CALGB 100104), 517 patients ont reçu le lénalidomide et 501 patients le placebo. Les effets indésirables de l'étude CALGB 100104 incluaient non seulement les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien mais aussi les événements rapportés après un traitement par MFD/AGCS. Dans l'étude IFM 2005-02, les données concernant les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été:
·pneumonies (10,6%; terme combiné)
·infections pulmonaires (9,4%)
Dans les deux études, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été: neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), diarrhée (54,5%), bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), spasmes musculaires (33,4%), éruption cutanée (31,7%), leucopénie (31,7%), asthénie (29,7%), toux (27,3%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), fatigue (22,8%), gastroentérite (22,5%), anémie (21,0%) et fièvre (20,5%).
Patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Dans l'étude SWOG S0777 (bras B (RVd), n=262), les effets indésirables sévères observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone par voie intraveineuse étaient plus fréquents (≥5%) que ceux observés avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone:
·hypotension (6,5%), infection pulmonaire (5,7%), déshydratation (5,0%).
Les effets indésirables plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone étaient la fatigue (73,7%), la neuropathie périphérique (71,8%), la thrombocytopénie (57,6%), la constipation (56,1%) et l'hypocalcémie (50,0%).
Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
Dans une étude de phase III à trois bras, en ouvert, 535 patients ont reçu le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à la progression de la maladie (Rd), 541 patients ont été traités par le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à l'achèvement de 18 cycles de 28 jours (Rd18) et 547 patients ont reçu l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT).
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu'avec l'association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ont été:
·pneumonie (9,8%);
·insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3%).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été: diarrhée (45,5%), fatigue (32,8%), dorsalgies (32,0%), asthénie (28,2%), insomnies (27,6%), éruption cutanée (24,3%), diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%).
Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Une étude de phase III en double aveugle, contrôlée contre placebo, à triple bras, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'association de melphalan, prednisone et lénalidomide (MPR) suivie d'une monothérapie d'entretien par lénalidomide. 152 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R), 153 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPR+p), et 154 patients ont reçu l'association MPp par voie orale (MP + placebo) en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPp+p).
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu'avec l'association melphalan, prednisone et placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été:
·neutropénie fébrile (6,0%);
·anémie (5,3%).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras MPp+p ont été: neutropénie (83,3%), anémie (70,7%), thrombocytopénie (70,0%), leucopénie (38,8%), constipation (34,0%), diarrhée (33,3%), éruptions cutanées (28,9%), pyrexie (27,0%), œdème périphérique (25,0%), toux (24,0%), diminution de l'appétit (23,7%) et asthénie (22,0%).
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l'association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l'association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.
Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.
Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu'insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.
Syndrome myélodysplasique
Dans une étude de phase III, contrôlée contre placebo, 69 patients ont reçu une fois par jour 10 mg de lénalidomide et 67 ont reçu le placebo.
Les effets indésirables les plus graves observés ont été les thrombo-embolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 3-4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3-4.
Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide étaient les suivants: neutropénie (76,8%; grade 3-4: 75,4%), thrombocytopénie (49,3%; grade 3-4: 40,6%), diarrhée (37,7%), prurit (27,5%), nausées (20,3%), fatigue (18,8%), constipation (17,4%), spasmes musculaires (17,4%), fièvre (15,9%), rhinopharyngite (14,5%), bronchite (14,5%) et céphalées (14,5%). La neutropénie et la thrombocytopénie qui sont survenues étaient principalement doses dépendantes et ont été traitées avec succès par une réduction de la dose.
Lymphome des cellules du manteau
Dans l'étude sur le LCM en vue de l'obtention de l'AMM, un total de 134 patients a reçu au moins une dose de Lenalidomid BMS.
Les infections représentaient le type le plus fréquent d'événements indésirables graves. Parmi les infections graves, la pneumonie a été la plus fréquemment rapportée.
Les effets indésirables observés les plus fréquents étaient: pneumonie (14,2%; grade 3-4: 9%), infections des voies respiratoires hautes (12,7%), neutropénie (48,5%; grade 3-4: 43,3%), thrombocytopénie (35,8%, grade 3-4: 27,6%), anémie (30,6%; grade 3-4: 11,2%), leucopénie (14,9%; grade 3-4: 6,7%), perte d'appétit (14,2%), hypokaliémie (12,7%; grade 3-4: 2,2%), perte de poids (12,7%), toux (28,4%), dyspnée (17,9%; grade 3-4: 6%), diarrhée (31,3%; grade 3-4: 6%), nausée (29,9%), constipation (15,7%), vomissement (11,9%), éruption cutanée (22,4%; grade 3-4: 1,5%), prurit (17,2%), douleurs dorsales (13,4%; grade 3-4: 1,5%), spasmes musculaires (12,7%), fatigue (33,6%; grade 3-4: 6,7%), fièvre (23,1%; grade 3-4: 2,2%), œdème périphérique (15,7%), et asthénie (14,2%; grade 3-4: 3%).
Lymphome folliculaire (LF)
Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant un lymphome folliculaire préalablement traité est issu des données de 146 patients ayant participé à l'étude NHL-007 et de 177 patients de l'étude NHL-008.
Les effets indésirables les plus graves observés étaient les suivants: neutropénie fébrile (2,7%), embolie pulmonaire (2,7%) et pneumonie (2,7%).
Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide-rituximab étaient: neutropénie (58,2%), diarrhée (30,8%), leucopénie (28,8%), constipation (21,9%), toux (21,9%) et fatigue (21,9%).
Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints de myélome multiple, de syndrome myélodysplasique, de lymphome des cellules du manteau et de lymphome folliculaire ont été listés ci-dessous par système d'organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.
Incidences: très fréquents: > 1/10; fréquents: > 1/100, < 1/10; occasionnels: > 1/1000, < 1/100; rares: > 1/10000, < 1/1000; très rares: < 1/10000.
Infections et infestations
Très fréquents: Bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), gastroentérite (22,5%), infections neutropéniques (17,9%), pneumonie (17,1%), rhinite (15,0%), sinusite (14,0%), grippe (13,3%), infections urinaires (11,6%).
Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), cellulite, candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures, entérocolite infectieuse.
Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose œsophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).
Très rares: Leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Très fréquent: Réaction de flambée tumorale (13,0%).
Fréquents: Leucémie aiguë myéloblastique, syndrome myélodysplasique, carcinome à cellules squameuses de la peau, carcinome basocellulaire, syndrome de lyse tumorale.
Occasionnels: Leucémie aiguë à cellules T.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), lymphopénie (52,2%), anémie (43,8%), leucopénie (36,0%), neutropénie fébrile (17,4%).
Fréquents: Pancytopénie.
Occasionnels: Granulocytopénie, anémie hémolytique, prolongation du temps de coagulation, monocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Hypogammaglobulinémie acquise, œdème de Quincke*, maladie aiguë du greffon contre l'hôte*.
Rare: Anaphylaxie*.
Indéterminés: Rejet de greffe d'organe*.
Affections endocriniennes
Fréquent: Syndrome cushingoïde.
Occasionnels: Insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, taux de TSH réduit ou accru, hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Hypocalcémie (50,0%), perte d'appétit (34,4%), hyponatrémie (30,5%), hypokaliémie (29,0%), déshydratation (16,4%), perte de poids (13,5%), hyperglycémie (11,7%), hypoglycémie (10,7%).
Fréquents: Anorexie, hypomagnésiémie, rétention liquidienne prise de poids, surcharge en fer, hypophosphatémie, hypercalcémie, hyperuricémie.
Occasionnels: Acidose métabolique, diabète sucré, hypoalbuminémie, cachexie, goutte, hyperphosphatémie, appétit accru.
Affections psychiatriques
Très fréquents: Insomnies (32,8%), dépressions (10,9%).
Fréquents: États de confusion, hallucinations, fluctuations d'humeur, anxiété, irritabilité, somnolence.
Occasionnels: Troubles psychotiques, hypomanie, idées fixes, baisse de la libido, changements de la personnalité, nervosité, agression, cauchemars.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Neuropathie périphérique (71,8%), perturbation du sens gustatif (30,2%), vertiges (29,4%), paresthésies (22,5%), céphalées (15,4%).
Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, tremblements, troubles de la mémoire, névralgies, dysesthésie, neuropathie périphérique sensitive.
Occasionnels: Accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie, troubles de la parole, troubles de l'attention, troubles de l'équilibre, troubles moteurs, paresthésie orale, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ataxie, dyskinésie, dysfonction motrice, syndrome myasthénique.
Affections oculaires
Très fréquent: Vision trouble (16,0%), cataracte (13,7%).
Fréquents: Troubles de la vue, larmoiement, conjonctivite.
Occasionnels: Cécité, artériosclérose rétinienne, thrombose veineuse rétinienne, kératite, irritation des yeux, sécheresse oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: Vertige.
Occasionnels: Surdité, diminution de l'ouïe, acouphènes, douleurs dans les oreilles.
Affections cardiaques
Fréquents: Fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque.
Occasionnels: Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance valvulaire, flutter auriculaire, trigéminisme ventriculaire, bradycardie, tachycardie, allongement de l'intervalle QT, œdème pulmonaire, arythmie.
Affections vasculaires
Très fréquents: Hypotension (16,4%), thromboses veineuses profondes (10,2%).
Fréquents: Hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
Occasionnels: Collapsus circulatoire, ischémie, phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Dyspnée (30,5%), toux (29,4%).
Fréquents: Embolie pulmonaire, crise d'étouffements, douleurs pleurétiques, hypoxie pharyngite, épistaxis, rhinorrhée, dysphonie, enrouement, hoquet.
Occasionnels: Asthme, douleurs dans la poitrine, hypertension artérielle pulmonaire.
Rare: Pneumonie interstitielle.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase) (25,6%), taux accrus d'ASAT (aspartataminotransférase) (21,4%) ou hyperbilirubinémie (15,2%); taux accru de phosphatase alcaline dans le sang (25,2%).
Fréquents: Lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité, taux élevé de bilirubine dans le sang
Occasionnel: Insuffisance hépatique.
Indéterminés: Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique, hépatite mixte cytolytique/cholestatique.
Affections gastrointestinales
Très fréquents: Constipation (56,1%), diarrhées (54,5%), nausées (37,4%), dyspepsie (19,1%), vomissements (17,6%), douleurs abdominales (14,7%), stomatite (12,2%), sécheresse buccale (11,5%).
Fréquents: Occlusion de l'intestin grêle, gastrite, distension de l'abdomen, douleurs épigastriques, ballonnements.
Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales, colite, proctite, dysphagie, hémorroïdes, douleurs buccales, saignements des gencives.
Rare: Pancréatite*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Éruption cutanée (31,7%), prurit (27,5%), sécheresse cutanée (10,6%).
Fréquents: Œdèmes du visage, érythème, folliculite, hyperpigmentation, exanthème, sueurs profuses, chute des cheveux, sueurs nocturnes.
Occasionnels: Érythème noueux, urticaire, eczéma, hyperkératose, peau fissurée, acné, lichen scléreux, réaction de photosensibilité, sensation de brûlure cutanée, desquamation.
Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*.
Très rares: Réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (33,2%), faiblesse musculaire (24,4%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs des membres (17,9%), myalgies (14,9%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs osseuses (11,8%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (11,3%).
Fréquents: Myopathie, gonflements périphériques, douleurs de la nuque.
Occasionnels: Ostéonécrose, atrophie musculaire, spondylite, articulations enflées, raideur de la musculature squelettique, gonflements localisés.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Insuffisance rénale, défaillance rénale (y compris aiguë), lésion rénale aiguë.
Occasionnels: Mictions fréquentes, nécrose tubulaire rénale, rétention urinaire, syndrome de Fanconi acquis, incontinence urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Dysfonction érectile, gynécomastie, métrorragie, mamelons douloureux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Fatigue (73,7%), œdème périphérique (46,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%).
Fréquents: Chute, frissons, douleurs thoraciques non cardiaques, contusion, malaise.
Occasionnels: Sensation de soif, sensation de froid.
* = Données de pharmacovigilance
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.