Composition

Principes actifs
Maribavir
Excipients
Cellulose microcristalline (E460(i)), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b), polyalcool vinylique (E1203), macrogol 3350 (c.-à-d. polyéthylèneglycol) (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), laque d'aluminium bleu brillant FCF (E133)
Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,105 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

LIVTENCITY est indiqué dans le traitement de l'infection et/ou de la maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire (avec ou sans résistance) à un ou plusieurs traitements antérieurs, y compris le ganciclovir, le valganciclovir, le cidofovir ou le foscarnet, chez les patients adultes ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe d'organe solide (GOS) (voir la rubrique Propriétés/Effets).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de LIVTENCITY est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour, équivalant à une dose journalière de 800 mg pendant 8 semaines. La durée du traitement doit être adaptée individuellement en fonction des caractéristiques cliniques et virologiques de chaque patient.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir les rubriques Propriétés/Effets et Pharmacocinétique).
Troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de LIVTENCITY n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou sévères. L'administration de LIVTENCITY chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD), y compris les patients sous dialyse, n'a pas été étudiée (voir la rubrique Pharmacocinétique).
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de LIVTENCITY n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh). L'administration de LIVTENCITY chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée (voir la rubrique Pharmacocinétique).
Enfants et adolescents
LIVTENCITY n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d'administration
LIVTENCITY est destiné à l'administration orale uniquement, avec ou sans nourriture. Le comprimé à libération immédiate du principe actif peut être pris sous la forme d'un comprimé entier, d'un comprimé écrasé ou d'un comprimé écrasé et administré par sonde nasogastrique ou orogastrique.
Ajustement de la posologie
L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), tels que la rifampicine, la rifabutine ou le millepertuis, n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée. En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, une augmentation de la dose de LIVTENCITY peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques Interactions et Pharmacocinétique).
Dose oubliée
Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre la dose oubliée de LIVTENCITY dès qu'ils s'en aperçoivent. S'ils ne s'en souviennent pas avant de devoir prendre la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et le schéma posologique habituel doit être poursuivi. Les patients ne doivent pas doubler la dose suivante ou prendre une dose supérieure à celle qui a été prescrite.

Contre-indications

Utilisation concomitante de LIVTENCITY et du ganciclovir ou du valganciclovir (voir la rubrique Interactions).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Mises en garde et précautions

Maladie à CMV avec atteinte du système nerveux central (SNC)
LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir rubrique Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
Échec virologique pendant le traitement et rechute après le traitement
Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir. Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
Risque d'effets secondaires ou de réduction de l'effet thérapeutique en raison d'interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent conduire à:
·d'éventuels effets secondaires cliniquement pertinents dus à une exposition accrue aux médicaments concomitants;
·une réduction de l'effet thérapeutique de LIVTENCITY.
Voir le Tableau 1 pour connaître les mesures à prendre afin de prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, y compris les recommandations posologiques (voir les rubriques Contre-indications et Interactions).
Utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs
LIVTENCITY est susceptible d'augmenter les concentrations des agents immunosuppresseurs qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)3A/de la P-gp à marge thérapeutique étroite (y compris le tacrolimus, la ciclosporine, le sirolimus et l'évérolimus). Les concentrations de ces agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir les rubriques Interactions, Effets indésirables et Pharmacocinétique).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur LIVTENCITY
Le maribavir est métabolisé principalement par le CYP3A, et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A sont susceptibles d'affecter la clairance du maribavir (voir la rubrique Pharmacocinétique).
L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine et le millepertuis, doit être évitée, car elle peut entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de maribavir et donc une diminution de son efficacité. Dans ce cas, il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou antituberculeux, ou un traitement antidépresseur ayant un potentiel d'induction du CYP3A plus faible (voir la rubrique Pharmacocinétique).
L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'a pas été étudiée, mais elle est toutefois susceptible d'entraîner une baisse des concentrations de maribavir. Si l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ne peut être évitée, il convient d'envisager une augmentation de la dose de LIVTENCITY conformément au Tableau 1.
L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de maribavir (voir la rubrique Interactions). En cas d'utilisation concomitante du maribavir et d'inhibiteurs du CYP3A, aucun ajustement de la posologie n'est toutefois nécessaire.
Effet de LIVTENCITY sur d'autres médicaments
LIVTENCITY ne doit pas être utilisé en concomitance avec le valganciclovir/ganciclovir. LIVTENCITY peut antagoniser l'effet antiviral du ganciclovir et du valganciclovir en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 du CMV humain, qui est nécessaire à l'activation/phosphorylation du ganciclovir et du valganciclovir (voir les rubriques Contre-indications et Propriétés/Effets).
Aux concentrations thérapeutiques, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lorsque LIVTENCITY est administré en concomitance avec des substrats du 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 et 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6; la pompe d'exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP); la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines MATE2K (multidrug and toxin extrusion protein, MATE); les transporteurs d'anions organiques (OAT)1; les transporteurs de cations organiques (organic cation transporter), OCT1 et OCT2; les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, d'après les résultats des études in vitro et des résultats cliniques sur les interactions médicamenteuses (Tableau 1), à l'exception des médicaments suivants.
In vitro, le maribavir inhibe l'OAT3; par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées (p.ex. ciprofloxacine, imipénème et cilastine).
In vitro, le maribavir inhibe la protéine MATE1. Il n'existe pas de données cliniques permettant de déterminer si l'administration concomitante du maribavir et des substrats sensibles de MATE1 (p.ex. la metformine) pourrait potentiellement conduire à des interactions cliniquement pertinentes.
In vitro, le maribavir agit comme inducteur du CYP1A2. Il n'existe pas de données cliniques permettant d'évaluer le risque d'interaction via l'induction du CYP1A2 in vivo. La diminution de l'efficacité des substrats sensibles du CYP1A2, tels que la tizanidine et la théophylline, ne peut être exclue.
L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Effets indésirables et le Tableau 1).
In vitro, le maribavir a inhibé le transporteur P-gp à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans le cadre d'une étude clinique, l'administration concomitante de LIVTENCITY a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine (voir le Tableau 1). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et des substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose de digoxine diminuée, si nécessaire (voir le Tableau 1).
En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de la rosuvastatine, un substrat sensible de la BCRP, la concentration de la rosuvastatine augmente probablement. Elle est associée à la survenue de myopathie et de rhabdomyolyse (voir le Tableau 1).
Informations générales
En cas d'ajustements de la posologie des médicaments concomitants en raison du traitement par LIVTENCITY, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par LIVTENCITY. Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement pertinentes sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études portant sur LIVTENCITY ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir sous LIVTENCITY (voir la rubrique Mises en garde et précautions).
Tableau 1: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments

↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = aucune modification
CI = intervalle de confiance
*ASC0-∞ pour une dose unique, ASC0-12 pour une dose deux fois par jour.
Remarque: Le tableau n'est pas exhaustif, il fournit uniquement des exemples d'interactions cliniquement pertinentes.
a Voir l'Information professionnelle correspondante.
Enfants et adolescents
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose, à ce jour, d'aucune expérience concernant l'utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique Données précliniques). L'utilisation de LIVTENCITY n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement.
Allaitement
On ignore si le maribavir ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par LIVTENCITY.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez l'être humain avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez le rat dans une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal. Cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des expositions inférieures à l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'être humain [DRH].
Les études précliniques menées chez le rat et le singe n'ont mis en évidence aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles (voir la rubrique Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

LIVTENCITY n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de LIVTENCITY a été évaluée dans le cadre de l'étude 303 incluant 352 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par LIVTENCITY pendant 8 semaines (n = 234) soit un traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir en monothérapie ou en bithérapie (n = 117) déterminé par l'investigateur, après la pose du diagnostic d'infection à CMV résistante/réfractaire. Les événements indésirables survenus pendant la période de traitement et la phase de suivi jusqu'à la semaine 20 de l'étude ont été enregistrés. L'exposition moyenne (SD) à LIVTENCITY était de 48,6 (13,82) jours, avec une durée de traitement maximale de 60 jours.
Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence > 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
Liste des effets secondaires
Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d'études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).
Effets secondaires identifiés sous LIVTENCITY
Affections du système nerveux
Très fréquents: altération du goût (46,2 %)a
Fréquents: céphalées
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (18,8 %), nausées (21,4 %), vomissements (14,1 %)
Fréquents: douleurs abdominales hautes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (12,0 %)
Fréquents: diminution de l'appétit
Investigations
Fréquents: augmentation de la concentration de l'immunosuppresseurb, diminution du poids
a L'altération du goût comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agueusie, dysgueusie, hypogueusie et trouble du goût.
b L'augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur comprend les termes préférentiels rapportés suivants: augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et augmentation de la concentration du médicament.
Description de certains effets secondaires
Altération du goût
Une altération du goût (comprenant les termes préférentiels rapportés suivants: agueusie, dysgueusie, hypogueusie et trouble du goût) est survenue chez 46 % des patients sous LIVTENCITY. Ces événements ont, dans de rares cas, conduit à l'arrêt du traitement par LIVTENCITY (0,9 %) et, pour la plupart des patients, se sont résolus au cours du traitement (37 %) ou dans un délai médian de 7 jours (estimation de Kaplan-Meier, IC à 95 %: 4 à 8 jours) après l'arrêt du traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour le maribavir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter les effets secondaires et d'instaurer un traitement symptomatique approprié. En raison de la forte liaison du maribavir aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de réduire de manière significative les concentrations plasmatiques de maribavir.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX10
Mécanisme d'action
L'activité antivirale du maribavir est médiée par l'inhibition compétitive de l'activité protéine kinase de l'enzyme du CMV humain (CMVH) UL97, qui entraîne l'inhibition de la phosphorylation des protéines.
Activité antivirale
Le maribavir inhibe de manière sélective la réplication in vitro du CMVH dans des tests de réduction du rendement viral, d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques dans des modèles de culture cellulaire à des concentrations sousmicromolaires non cytotoxiques. Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 μM, en fonction de la lignée cellulaire et du critère d'évaluation du test. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée par rapport à des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient respectivement de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les tests d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques.
Activité antivirale en association
Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d'autres agents antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir; en revanche, aucun antagonisme n'a été observé en association avec le létermovir, le foscarnet et le cidofovir.
Résistance virale en culture cellulaire
Le maribavir n'affecte pas l'ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu'elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Les mutations suivantes conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y et C480F. Ces mutations confèrent une résistance correspondant à une augmentation de 3,5 à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC, et 301-311del) n'ont conféré qu'une légère résistance au maribavir (augmentation < 5 fois des valeurs de la CE50).
Résistance virale dans les études cliniques
Dans le cadre des études 202 et 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d'une GCSH ou d'une greffe d'organe, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients, qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente sous maribavir, ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n'ont pas répondu à un traitement par le maribavir après plus de 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l'étude 202 et chez 43 patients de l'étude 203. La seule substitution d'acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n'a pas été détectée à l'inclusion dans l'étude était G344D. L'analyse phénotypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation respective de 78 fois, 15 fois et 224 fois de la valeur de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage. Aucune résistance au maribavir n'a été mise en évidence pour la mutation G344D de pUL27.
Dans le cadre de l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (respectivement 69, 9 et 12 fois) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et associées à une absence de réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients en rechute). Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a pas été atteint chez un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) au début de l'étude. En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une absence de réponse: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
Résistance croisée
Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (0,04 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent de > 4,5 fois la sensibilité au maribavir. Les autres types de résistance au vGCV/GCV n'ont pas été évalués pour la résistance croisée au maribavir. Les substitutions de l'ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.
Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparues sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est liée à la résistance phénotypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée au vGCV/GCV pour ces substitutions n'a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir et évaluées quant à la résistance croisée au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet. Étant donné l'absence de substitutions associées à la résistance vis-à-vis de ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée ne devrait être observée pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'effet sur l'intervalle QTc du maribavir administré à des doses allant jusqu'à 1 200 mg a été évalué dans le cadre d'une étude croisée spécifique sur le QT, randomisée, à dose unique, contrôlée contre placebo et traitement actif (400 mg de moxifloxacine par voie orale), menée en 4 phases chez 52 participants sains. L'administration de 1 200 mg de maribavir n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc, les pics plasmatiques étant environ deux fois plus élevés que la concentration maximale à l'état d'équilibre après administration de 400 mg deux fois par jour chez les patients greffés.
Efficacité clinique
Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée contre traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l'investigateur chez 352 receveurs de GCSH ou de greffe d'organe atteints d'une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, y compris les infections à CMV avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV.
Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou greffe d'organe) et de la charge virale lors de la sélection, puis randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit un traitement par 400 mg de LIVTENCITY deux fois par jour soit le traitement attribué par l'investigateur (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant une période de traitement de 8 semaines et une phase de suivi de 12 semaines.
L'âge moyen des participants de l'étude était de 53 ans et la plupart étaient des hommes (61 %), étaient blancs (76 %) et non hispaniques ou latino-américains (83 %), la répartition dans les deux bras de traitement étant similaire. Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude sont résumées dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l'étude 303 au début de l'étude.

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques, max. = maximum, min. = minimum, n = nombre de patients.
a Le début de l'étude a été défini comme la dernière valeur obtenue à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l'étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n'ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l'étude.
b Greffe la plus récente.
c La charge virale a été définie pour l'analyse à partir des résultats de l'ADN du CMV au début de l'étude par qPCR plasmatique réalisée par le laboratoire central spécialisé comme étant élevée (≥91 000 UI/ml), modérée (≥9 100 et < 91 000 UI/ml) et faible (< 9 100 UI/ml).
d Confirmation par le comité de validation des critères d'évaluation (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
e Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie donnée.
f Les patients pouvaient présenter un syndrome lié au CMV et une infection tissulaire invasive.
Le critère d'efficacité principal était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique de l'ADN du CMV inférieure à la limite de quantification, c.-à-d. < 137 UI/ml) à la semaine 8. Le principal critère d'évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l'infection à CMV à la semaine 8, avec le maintien de cet effet thérapeutique jusqu'à la semaine 16.
Tableau 3: Analyse du critère d'efficacité principal et du principal critère d'efficacité secondaire (population randomisée) de l'étude 303

IC = intervalle de confiance; CMV = cytomégalovirus; n = nombre de patients.
a Le test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le calcul de la moyenne pondérée a été utilisé pour la différence ajustée des proportions (sous maribavir et sous traitement attribué par l'investigateur), l'IC à 95 % correspondant, la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique initiale de l'ADN du CMV.
b Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de l'infection tissulaire invasive ou du syndrome lié au CMV chez les patients symptomatiques au début de l'étude ou l'absence de nouveaux symptômes chez les patients asymptomatiques au début de l'étude.
Les motifs d'échec à l'atteinte du critère d'évaluation principal sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4: Analyse des motifs d'échec à l'atteinte du critère d'efficacité principal

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, LLOQ = limite inférieure de quantification (lower limit of quantification), n = nombre de patients.
Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans le groupe randomisé.
a Concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ à la fin de la semaine 8 (2 échantillons consécutifs prélevés à au moins 5 jours d'intervalle mettant en évidence des concentrations d'ADN < LLOQ [c.-à-d. <137 UI/ml]).
b Concentration maximale de l'ADN du CMV = concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ atteinte et détectable par la suite.
c Autres motifs = raisons autres que les effets secondaires, les décès et le retrait du consentement, p.ex. le manque d'efficacité et la non-conformité au protocole.
d Inclut les patients qui ont terminé le traitement à l'étude, mais qui n'y ont pas répondu.
L'effet thérapeutique était uniforme dans les principaux sous-groupes et étaye le fait que les résultats de l'étude peuvent être généralisés (voir Tableau 5).
Tableau 5: Proportion des répondeurs par sous-groupe dans l'étude 303

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Récidive
Une récidive nécessitant un traitement contre le CMV après la semaine 8 a été observée chez 34/131 (26,0 %) des patients sous LIVTENCITY et 10/28 (35,7 %) des patients sous traitement attribué par l'investigateur. Le délai médian jusqu'à la récidive après la clairance de la virémie à CMV était de 21 jours (plage: 13 à 80) dans le groupe sous LIVTENCITY et de 22 jours (plage: 14 à 36) dans le groupe sous traitement attribué par l'investigateur.
Groupe sous traitement à la demande
Vingt-deux patients ont reçu LIVTENCITY en tant que traitement à la demande en raison d'une aggravation de la virémie à CMV, d'une infection à CMV symptomatique nouvelle/persistante (7 patients, 31,8 %) ou de l'absence d'amélioration de l'infection à CMV associée à une intolérance au traitement attribué par l'investigateur (15 patients, 68,2 %). Sur les 22 patients, 11 (50,0 %) ont obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV à la semaine 8 du traitement à la demande par LIVTENCITY, tandis que 11 autres (50,0 %) n'ont pas répondu au traitement.
Dans l'ensemble, les résultats positifs de l'étude 303 étaient cohérents avec les résultats des études de phase 2. Ces études antérieures étayent donc l'utilisation de LIVTENCITY pour le traitement des infections et des maladies à CMV après une greffe chez les adultes.
Enfants et adolescents
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection à cytomégalovirus (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi pour les informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).

Pharmacocinétique

Absorption
L'activité pharmacologique du maribavir est due à la molécule mère. La pharmacocinétique du maribavir a été caractérisée après administration orale chez des sujets sains et des receveurs de greffe. L'exposition au maribavir a augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Chez les sujets sains, les valeurs, estimées dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, de la moyenne géométrique de l'ASC0-t, de la Cmax et de la Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 101 μg*h/ml, 16,4 μg/ml et 2,89 μg/ml après administration orale de 400 mg de maribavir deux fois par jour.
L'exposition au maribavir à l'état d'équilibre après administration orale de 400 mg deux fois par jour chez les receveurs de greffe est indiquée ci-dessous et repose sur une analyse pharmacocinétique de population. L'état d'équilibre a été atteint après 2 jours, avec un rapport d'accumulation de 1,47 pour l'ASC et de 1,37 pour la Cmax.
Tableau 6: Propriétés pharmacocinétiques du maribavir d'après une analyse pharmacocinétique de population

Le maribavir a été rapidement absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1,0 à 3,0 heures après l'administration. L'exposition au maribavir n'est pas affectée par l'écrasement du comprimé, l'administration du comprimé écrasé via une sonde nasogastrique/orogastrique ou l'utilisation concomitante d'antiacides.
Les variabilités intra-individuelle (< 22 %) et interindividuelle (< 37 %) des paramètres pharmacocinétiques du maribavir sont faibles à modérées.
Influence de la prise d'aliments
Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas à teneur modérée en matières grasses n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur l'exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir. Le maribavir peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, comme cela a été le cas dans les études cliniques.
Distribution
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre est estimé à 27,3 l.
La liaison in vitro du maribavir aux protéines plasmatiques humaines était de 98,0 % dans l'intervalle de concentration de 0,05 à 200 μg/ml. La liaison protéique ex vivo du maribavir (98,5 à 99,0 %) était conforme aux données in vitro, sans différence apparente observée chez les sujets sains, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (modérés) ou de la fonction rénale (légers, modérés ou sévères), les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les receveurs de greffe.
Le maribavir peut traverser la barrière hémato-rétinienne et, d'après les résultats des études non cliniques, la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques.
Métabolisme
Le maribavir est dégradé principalement dans le foie via le CYP3A4 (voie de dégradation principale, fraction métabolisée estimée à au moins 35 %) et, dans une moindre mesure, via le CYP1A2 (fraction métabolisée estimée à au plus 25 %). Le principal métabolite du maribavir est formé par la N-désalkylation de la fraction isopropyle et est considéré comme pharmacologiquement inactif. Le rapport métabolite/substance mère de ce métabolite majeur dans le plasma était de 0,15 à 0,20.
Des études in vitro ont montré que la dégradation du maribavir n'est pas médiée par CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 ou UGT2B15. Plusieurs enzymes UGT, à savoir UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 et, probablement, UGT1A9, sont impliquées dans la glucuronidation du maribavir chez l'être humain. La contribution de la glucuronidation à la clairance globale du maribavir est toutefois faible d'après les données in vitro.
Élimination
Chez les receveurs de greffe, la clairance orale moyenne du maribavir est de 2,85 l/h; la demi-vie moyenne observée à une dose administrée deux fois par jour est de 4,32 heures et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 11,8 heures (cette dernière a été déterminée par une analyse pharmacocinétique de population). Après administration orale d'une dose unique de [14C]-maribavir, respectivement environ 61 % et 14 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et les fèces, principalement sous la forme du métabolite principal inactif. L'excrétion urinaire du maribavir sous forme inchangée est minime.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction rénale légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min), modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min) ou sévères (DFGe inférieur à 30 ml/min) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir après administration d'une dose unique de 400 mg de maribavir. L'augmentation maximale de l'ASC du maribavir entre les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers/modérés ou sévères et ceux dont la fonction rénale est normale était ≤67 %.
Troubles de la fonction hépatique
Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh, score de 7 à 9) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir non lié ou total après administration d'une dose unique de 200 mg de maribavir. L'ASC et la Cmax étaient respectivement 26 % et 35 % plus élevées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés par rapport aux sujets témoins sains.
Âge, sexe, appartenance ethnique, origine ethnique et poids
L'âge (18 à 79 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, asiatique ou autre), l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine) et le poids corporel (36 à 141 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir selon une analyse pharmacocinétique de population.
Types de greffe
Le type de greffe (GCSH vs greffe d'organe), le type de greffe d'organe (foie, poumon, rein ou cœur) ou la présence d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, n = 12) gastro-intestinale n'ont aucun impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans le cadre des études sur la pharmacologie de sécurité, le maribavir n'a eu aucun effet significatif sur le SNC, sur le système cardiovasculaire ou respiratoire ou sur les fonctions autonomes.
Toxicité à long terme
Une anémie régénérative et une hyperplasie de la muqueuse du tractus intestinal, associées à une déshydratation ont été constatées chez la souris, le rat et le singe; des observations cliniques de selles molles à liquides et de modifications électrolytiques ont également été faites. L'exposition à la dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL) dans les espèces étudiées était inférieure à celle à la dose recommandée chez l'être humain (DRH).
LIVTENCITY n'a pas démontré de phototoxicité in vitro.
Carcinogénicité
Le maribavir n'est pas carcinogène chez les rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. L'exposition était toutefois inférieure à l'exposition humaine à la DRH. Une incidence accrue d'hémangiome, d'hémangiosarcome et d'hémangiome/hémangiosarcome combiné dans plusieurs tissus a été observée chez les souris mâles à une dose de 150 mg/kg/jour. La pertinence est incertaine en termes de transposition du risque à l'être humain, étant donné l'absence d'effet chez les souris femelles ou les rats après 104 semaines d'administration, l'absence d'effets prolifératifs néoplasiques chez les souris mâles et femelles après 13 semaines d'administration, l'ensemble des tests négatifs de génotoxicité et la différence de durée d'administration chez l'être humain. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé à la dose de 75 mg/kg/jour. L'exposition à cette dose était inférieure à celle à la DRH.
Mutagénicité
Le maribavir ne s'est pas révélé mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne ni clastogène dans le test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse. Dans les tests sur cellules de lymphomes de souris, le maribavir a démontré un potentiel mutagène en l'absence d'activation métabolique et les résultats étaient équivoques en présence d'activation métabolique. Globalement, les données probantes indiquent que le maribavir ne présente aucun potentiel génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
Dans le cadre de l'étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la fertilité n'a été observé. Chez les rats mâles, une diminution de la mobilité progressive des spermatozoïdes a toutefois été constatée à des doses ≥100 mg/kg/jour (en cas d'exposition inférieure à l'exposition à la DRH).
Dans le cadre d'une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour, le maribavir n'a pas affecté la fertilité et les performances d'accouplement de la progéniture, ni sa capacité à maintenir la gestation et à donner naissance à une progéniture vivante.
Dans le cadre d'une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la croissance embryofœtale ou le développement embryofœtal n'a été observé à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Une diminution du nombre de fœtus viables et une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires ont été observées uniquement à des doses maternelles toxiques ≥100 mg/kg/jour (l'exposition correspondait à environ la moitié de l'exposition humaine à la DRH).
Dans le cadre de l'étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal, une diminution de la survie de la progéniture due à de mauvais soins maternels et une réduction de la prise de poids corporel associée à un retard dans les étapes du développement (détachement du pavillon de l'oreille, ouverture des yeux et séparation préputiale) ont été observées à des doses ≥150 mg/kg/jour. Aucun effet n'a été constaté à la dose de 50 mg/kg/jour (exposition inférieure à l'exposition humaine à la DRH).
Chez le lapin, aucun effet du maribavir sur la croissance embryofœtale ou le développement embryofœtal n'a été observé à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (en cas d'exposition inférieure à l'exposition humaine à la DRH).
Toxicité juvénile
Aucun signe de toxicité n'a été décelé chez les jeunes rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Non pertinent.
Stabilité
LIVTENCITY peut être utilisé jusqu'à la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et la boîte. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

68492 (Swissmedic)

Présentation

Boîtes de 28 ou 56 comprimés pelliculés (A).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Mars 2023