Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX10
Mécanisme d'action
L'activité antivirale du maribavir est médiée par l'inhibition compétitive de l'activité protéine kinase de l'enzyme du CMV humain (CMVH) UL97, qui entraîne l'inhibition de la phosphorylation des protéines.
Activité antivirale
Le maribavir inhibe de manière sélective la réplication in vitro du CMVH dans des tests de réduction du rendement viral, d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques dans des modèles de culture cellulaire à des concentrations sousmicromolaires non cytotoxiques. Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 μM, en fonction de la lignée cellulaire et du critère d'évaluation du test. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée par rapport à des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient respectivement de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les tests d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques.
Activité antivirale en association
Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d'autres agents antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir; en revanche, aucun antagonisme n'a été observé en association avec le létermovir, le foscarnet et le cidofovir.
Résistance virale en culture cellulaire
Le maribavir n'affecte pas l'ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu'elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Les mutations suivantes conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y et C480F. Ces mutations confèrent une résistance correspondant à une augmentation de 3,5 à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC, et 301-311del) n'ont conféré qu'une légère résistance au maribavir (augmentation < 5 fois des valeurs de la CE50).
Résistance virale dans les études cliniques
Dans le cadre des études 202 et 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d'une GCSH ou d'une greffe d'organe, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients, qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente sous maribavir, ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n'ont pas répondu à un traitement par le maribavir après plus de 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l'étude 202 et chez 43 patients de l'étude 203. La seule substitution d'acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n'a pas été détectée à l'inclusion dans l'étude était G344D. L'analyse phénotypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation respective de 78 fois, 15 fois et 224 fois de la valeur de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage. Aucune résistance au maribavir n'a été mise en évidence pour la mutation G344D de pUL27.
Dans le cadre de l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (respectivement 69, 9 et 12 fois) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et associées à une absence de réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients en rechute). Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a pas été atteint chez un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) au début de l'étude. En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une absence de réponse: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
Résistance croisée
Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (0,04 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent de > 4,5 fois la sensibilité au maribavir. Les autres types de résistance au vGCV/GCV n'ont pas été évalués pour la résistance croisée au maribavir. Les substitutions de l'ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.
Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparues sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est liée à la résistance phénotypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée au vGCV/GCV pour ces substitutions n'a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir et évaluées quant à la résistance croisée au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet. Étant donné l'absence de substitutions associées à la résistance vis-à-vis de ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée ne devrait être observée pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'effet sur l'intervalle QTc du maribavir administré à des doses allant jusqu'à 1 200 mg a été évalué dans le cadre d'une étude croisée spécifique sur le QT, randomisée, à dose unique, contrôlée contre placebo et traitement actif (400 mg de moxifloxacine par voie orale), menée en 4 phases chez 52 participants sains. L'administration de 1 200 mg de maribavir n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc, les pics plasmatiques étant environ deux fois plus élevés que la concentration maximale à l'état d'équilibre après administration de 400 mg deux fois par jour chez les patients greffés.
Efficacité clinique
Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée contre traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l'investigateur chez 352 receveurs de GCSH ou de greffe d'organe atteints d'une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, y compris les infections à CMV avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV.
Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou greffe d'organe) et de la charge virale lors de la sélection, puis randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit un traitement par 400 mg de LIVTENCITY deux fois par jour soit le traitement attribué par l'investigateur (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant une période de traitement de 8 semaines et une phase de suivi de 12 semaines.
L'âge moyen des participants de l'étude était de 53 ans et la plupart étaient des hommes (61 %), étaient blancs (76 %) et non hispaniques ou latino-américains (83 %), la répartition dans les deux bras de traitement étant similaire. Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude sont résumées dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l'étude 303 au début de l'étude.

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques, max. = maximum, min. = minimum, n = nombre de patients.
a Le début de l'étude a été défini comme la dernière valeur obtenue à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l'étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n'ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l'étude.
b Greffe la plus récente.
c La charge virale a été définie pour l'analyse à partir des résultats de l'ADN du CMV au début de l'étude par qPCR plasmatique réalisée par le laboratoire central spécialisé comme étant élevée (≥91 000 UI/ml), modérée (≥9 100 et < 91 000 UI/ml) et faible (< 9 100 UI/ml).
d Confirmation par le comité de validation des critères d'évaluation (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
e Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie donnée.
f Les patients pouvaient présenter un syndrome lié au CMV et une infection tissulaire invasive.
Le critère d'efficacité principal était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique de l'ADN du CMV inférieure à la limite de quantification, c.-à-d. < 137 UI/ml) à la semaine 8. Le principal critère d'évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l'infection à CMV à la semaine 8, avec le maintien de cet effet thérapeutique jusqu'à la semaine 16.
Tableau 3: Analyse du critère d'efficacité principal et du principal critère d'efficacité secondaire (population randomisée) de l'étude 303

IC = intervalle de confiance; CMV = cytomégalovirus; n = nombre de patients.
a Le test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le calcul de la moyenne pondérée a été utilisé pour la différence ajustée des proportions (sous maribavir et sous traitement attribué par l'investigateur), l'IC à 95 % correspondant, la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique initiale de l'ADN du CMV.
b Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de l'infection tissulaire invasive ou du syndrome lié au CMV chez les patients symptomatiques au début de l'étude ou l'absence de nouveaux symptômes chez les patients asymptomatiques au début de l'étude.
Les motifs d'échec à l'atteinte du critère d'évaluation principal sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4: Analyse des motifs d'échec à l'atteinte du critère d'efficacité principal

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, LLOQ = limite inférieure de quantification (lower limit of quantification), n = nombre de patients.
Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans le groupe randomisé.
a Concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ à la fin de la semaine 8 (2 échantillons consécutifs prélevés à au moins 5 jours d'intervalle mettant en évidence des concentrations d'ADN < LLOQ [c.-à-d. <137 UI/ml]).
b Concentration maximale de l'ADN du CMV = concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ atteinte et détectable par la suite.
c Autres motifs = raisons autres que les effets secondaires, les décès et le retrait du consentement, p.ex. le manque d'efficacité et la non-conformité au protocole.
d Inclut les patients qui ont terminé le traitement à l'étude, mais qui n'y ont pas répondu.
L'effet thérapeutique était uniforme dans les principaux sous-groupes et étaye le fait que les résultats de l'étude peuvent être généralisés (voir Tableau 5).
Tableau 5: Proportion des répondeurs par sous-groupe dans l'étude 303

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Récidive
Une récidive nécessitant un traitement contre le CMV après la semaine 8 a été observée chez 34/131 (26,0 %) des patients sous LIVTENCITY et 10/28 (35,7 %) des patients sous traitement attribué par l'investigateur. Le délai médian jusqu'à la récidive après la clairance de la virémie à CMV était de 21 jours (plage: 13 à 80) dans le groupe sous LIVTENCITY et de 22 jours (plage: 14 à 36) dans le groupe sous traitement attribué par l'investigateur.
Groupe sous traitement à la demande
Vingt-deux patients ont reçu LIVTENCITY en tant que traitement à la demande en raison d'une aggravation de la virémie à CMV, d'une infection à CMV symptomatique nouvelle/persistante (7 patients, 31,8 %) ou de l'absence d'amélioration de l'infection à CMV associée à une intolérance au traitement attribué par l'investigateur (15 patients, 68,2 %). Sur les 22 patients, 11 (50,0 %) ont obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV à la semaine 8 du traitement à la demande par LIVTENCITY, tandis que 11 autres (50,0 %) n'ont pas répondu au traitement.
Dans l'ensemble, les résultats positifs de l'étude 303 étaient cohérents avec les résultats des études de phase 2. Ces études antérieures étayent donc l'utilisation de LIVTENCITY pour le traitement des infections et des maladies à CMV après une greffe chez les adultes.
Enfants et adolescents
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection à cytomégalovirus (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi pour les informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).