Pharmacocinétique

Absorption
L'activité pharmacologique du maribavir est due à la molécule mère. La pharmacocinétique du maribavir a été caractérisée après administration orale chez des sujets sains et des receveurs de greffe. L'exposition au maribavir a augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Chez les sujets sains, les valeurs, estimées dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, de la moyenne géométrique de l'ASC0-t, de la Cmax et de la Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 101 μg*h/ml, 16,4 μg/ml et 2,89 μg/ml après administration orale de 400 mg de maribavir deux fois par jour.
L'exposition au maribavir à l'état d'équilibre après administration orale de 400 mg deux fois par jour chez les receveurs de greffe est indiquée ci-dessous et repose sur une analyse pharmacocinétique de population. L'état d'équilibre a été atteint après 2 jours, avec un rapport d'accumulation de 1,47 pour l'ASC et de 1,37 pour la Cmax.
Tableau 6: Propriétés pharmacocinétiques du maribavir d'après une analyse pharmacocinétique de population

Le maribavir a été rapidement absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1,0 à 3,0 heures après l'administration. L'exposition au maribavir n'est pas affectée par l'écrasement du comprimé, l'administration du comprimé écrasé via une sonde nasogastrique/orogastrique ou l'utilisation concomitante d'antiacides.
Les variabilités intra-individuelle (< 22 %) et interindividuelle (< 37 %) des paramètres pharmacocinétiques du maribavir sont faibles à modérées.
Influence de la prise d'aliments
Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas à teneur modérée en matières grasses n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur l'exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir. Le maribavir peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, comme cela a été le cas dans les études cliniques.
Distribution
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre est estimé à 27,3 l.
La liaison in vitro du maribavir aux protéines plasmatiques humaines était de 98,0 % dans l'intervalle de concentration de 0,05 à 200 μg/ml. La liaison protéique ex vivo du maribavir (98,5 à 99,0 %) était conforme aux données in vitro, sans différence apparente observée chez les sujets sains, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (modérés) ou de la fonction rénale (légers, modérés ou sévères), les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les receveurs de greffe.
Le maribavir peut traverser la barrière hémato-rétinienne et, d'après les résultats des études non cliniques, la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques.
Métabolisme
Le maribavir est dégradé principalement dans le foie via le CYP3A4 (voie de dégradation principale, fraction métabolisée estimée à au moins 35 %) et, dans une moindre mesure, via le CYP1A2 (fraction métabolisée estimée à au plus 25 %). Le principal métabolite du maribavir est formé par la N-désalkylation de la fraction isopropyle et est considéré comme pharmacologiquement inactif. Le rapport métabolite/substance mère de ce métabolite majeur dans le plasma était de 0,15 à 0,20.
Des études in vitro ont montré que la dégradation du maribavir n'est pas médiée par CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 ou UGT2B15. Plusieurs enzymes UGT, à savoir UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 et, probablement, UGT1A9, sont impliquées dans la glucuronidation du maribavir chez l'être humain. La contribution de la glucuronidation à la clairance globale du maribavir est toutefois faible d'après les données in vitro.
Élimination
Chez les receveurs de greffe, la clairance orale moyenne du maribavir est de 2,85 l/h; la demi-vie moyenne observée à une dose administrée deux fois par jour est de 4,32 heures et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 11,8 heures (cette dernière a été déterminée par une analyse pharmacocinétique de population). Après administration orale d'une dose unique de [14C]-maribavir, respectivement environ 61 % et 14 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et les fèces, principalement sous la forme du métabolite principal inactif. L'excrétion urinaire du maribavir sous forme inchangée est minime.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction rénale légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min), modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min) ou sévères (DFGe inférieur à 30 ml/min) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir après administration d'une dose unique de 400 mg de maribavir. L'augmentation maximale de l'ASC du maribavir entre les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers/modérés ou sévères et ceux dont la fonction rénale est normale était ≤67 %.
Troubles de la fonction hépatique
Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh, score de 7 à 9) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir non lié ou total après administration d'une dose unique de 200 mg de maribavir. L'ASC et la Cmax étaient respectivement 26 % et 35 % plus élevées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés par rapport aux sujets témoins sains.
Âge, sexe, appartenance ethnique, origine ethnique et poids
L'âge (18 à 79 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, asiatique ou autre), l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine) et le poids corporel (36 à 141 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir selon une analyse pharmacocinétique de population.
Types de greffe
Le type de greffe (GCSH vs greffe d'organe), le type de greffe d'organe (foie, poumon, rein ou cœur) ou la présence d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, n = 12) gastro-intestinale n'ont aucun impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir.