Propriétés/Effets

Code ATC
H01CC54
Mécanisme d’action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans le lobe antérieur de l’hypophyse et les inhibe. Chez l’être humain, l’inhibition des récepteurs de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. La réduction de la concentration de FSH inhibe la croissance folliculaire et la maturation des follicules, diminuant ainsi la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui réduit également la production de progestérone.
L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à la carence en œstrogènes induite par le rélugolix, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse, qui inhibe l’effet prolifératif de l’estradiol sur l’endomètre et réduit ainsi le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome de l’endomètre.
Pharmacodynamique
L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ chez les patientes atteintes de myomes et de 38 pg/ml environ chez les patientes atteintes d’endométriose, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin des extensions en ouvert des quatre études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
En outre, l’effet de Ryeqo sur l’activité ovarienne a été étudié chez n = 67 femmes préménopausées en bonne santé sur une durée d’utilisation de 84 jours. La croissance folliculaire a été fortement inhibée pendant toute la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant: env. 6 mm) et l’ovulation, évaluée à l’aide du score de Hoogland-Skouby, a été supprimée chez l’ensemble des 67 volontaires. Après l’arrêt du traitement, le délai de reprise de l’ovulation a été de 23,5 jours en moyenne. 43 jours après l’arrêt du traitement par Ryeqo, l’ovulation ou les saignements menstruels avaient repris chez toutes les volontaires.
À ce jour, il n’y a pas de données concernant l’indice de Pearl lors de l’utilisation de Ryeqo.
Pharmacodynamique de sécurité
Influence sur la densité minérale osseuse (DMO) sur une durée d’utilisation allant jusqu’à 104 semaines
L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours de quatre études pivots (LIBERTY 1 et 2 en cas d’hyperménorrhée associée à des myomes, SPIRIT 1 et 2 en cas d’endométriose) pendant une durée d’utilisation allant jusqu’à 2 ans. Au total 1279 femmes présentant des myomes ou une endométriose, qui avaient achevé les études pivots de 24 semaines, ont poursuivi le traitement dans le cadre des études d’extension, leur exposition totale à Ryeqo allant respectivement jusqu’à 12 mois (endométriose) ou 24 mois (myomes).
Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues des études. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant les études. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude d’extension respective.
Jusqu’à la semaine 52, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,69% chez les patientes traitées par Ryeqo dès le début des études, contre 0,30% chez les patientes ayant initialement reçu un placebo. Jusqu’à la semaine 104, la diminution moyenne de la DMO dans ces deux groupes de patientes était de 0,40% et de 0,18%, respectivement. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous).
De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 714 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins ou d’endométriose; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Au cours de la période d’observation de 52 semaines, il n’y a eu que des variations minimes de la DMO sous Ryeqo, comparativement à une cohorte de femmes préménopausées du même âge, atteintes de myomes ou d’endométriose.
L’évolution de la DMO a en outre été étudiée, dans les deux indications, sur une période de 12 mois suivant l’arrêt de Ryeqo. Chez les patientes qui, lors de leur entrée dans le suivi, présentaient une perte de DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale, la DMO s’est rétablie totalement ou partiellement jusqu’au mois 12.
Effets sur l’endomètre
Dans les études pivots et leurs extensions en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées dans chaque étude sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines (et en plus après 104 semaines dans certains cas). Des biopsies sont disponibles pour n = 267 patientes après 52 semaines de traitement. Les résultats n’ont révélé qu’un seul cas d’hyperplasie endométriale et aucun cas de carcinome de l’endomètre.
Efficacité clinique
Hyperménorrhée associée à des myomes
L’efficacité de Ryeqo dans le traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patientes ayant atteint une MBL < 80 ml jusqu’à la semaine 24, avec une réduction simultanée d’au moins 50% des pertes sanguines par rapport à la valeur initiale (définies comme «répondeuses»). En outre, 7 critères d’évaluation secondaires au total ont également été testés à titre de confirmation; ceux-ci comprenaient d’une part des paramètres liés à l’intensité des saignements, d’autre part des douleurs associées aux myomes ainsi que des questionnaires de santé.
Dans les deux études, la proportion de répondeuses sous Ryeqo a été statistiquement et significativement plus élevée que la proportion de répondeuses recevant le placebo (73,4% contre 18,9% et 71,2% contre 14,7%, respectivement, p < 0,0001). Une réduction du volume de MBL a été observée dès la fin du premier cycle menstruel.
À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Dans les deux études, environ la moitié des patientes sous Ryeqo a développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre 4,3% des patientes sous placebo (p < 0,0001).
En outre, chez les 121 patientes qui présentaient une anémie à l’inclusion (Hb ≤ 10,5 g/dl), une augmentation pertinente de l’hémoglobine a été observée significativement plus souvent avec Ryeqo qu’avec le placebo (56% contre 12%, p < 0,0001).
Chez les patientes qui, à l’inclusion dans l’étude, présentaient, outre l’hyperménorrhée, également des douleurs modérées à sévères liées aux myomes (pendant les règles ou indépendamment de celles-ci), un éventuel effet du traitement sur la symptomatologie douloureuse a également été examiné (sur une «échelle d’évaluation numérique» allant de 0 à 10). Pour ce critère d’évaluation secondaire également, un avantage significatif a été constaté pour Ryeqo par rapport au placebo (45,2% contre 13,9%, p < 0,0001).
En revanche, la diminution du volume des myomes par rapport à l’évaluation initiale a été faible dans les deux études (-12% et -17%, respectivement) et la taille des myomes n’a pas évolué de manière significativement différente sous Ryeqo et sous placebo. Par contre, le volume total de l’utérus a diminué de manière significativement plus marquée sous Ryeqo que sous placebo (-13,6% contre 0,2%, p < 0,0001).
Une fois les études terminées, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert d’une durée de 28 semaines, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Les répondeuses ont ensuite eu la possibilité de participer à une étude de retrait du traitement (withdrawal) d’une durée de 12 mois, dans le cadre de laquelle elles ont été randomisées suivant un rapport de 1:1 pour recevoir Ryeqo ou un placebo. Dans ces deux études, l’efficacité de la préparation a pu être maintenue. En revanche, chez les patientes de l’étude de retrait du traitement randomisées dans le groupe recevant le placebo, une récidive de l’hyperménorrhée est survenue rapidement (généralement durant les 1 à 2 premiers cycles).
Douleurs associées à l’endométriose
L’efficacité de Ryeqo dans le traitement des douleurs associées à l’endométriose a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (SPIRIT 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 1261 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter une endométriose confirmée par visualisation directe lors d’une intervention chirurgicale (p. ex. laparoscopie) et/ou par examen histologique, et des douleurs modérées à fortes associées. L’intensité de la douleur a été évaluée par les patientes à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique (EN) à 11 niveaux. La présence de douleurs modérées à fortes, dépendantes ou non des règles, devait être confirmée au cours d’une phase de run in (pendant laquelle toutes les patientes ont reçu un placebo) sur au moins deux cycles menstruels.
Ont été exclues de l’étude les patientes ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, ainsi que celles ayant reçu un traitement chirurgical de l’endométriose dans les trois derniers mois ou ayant déjà eu quatre interventions chirurgicales ou plus. L’absence de réponse à un traitement antérieur par des analogues ou des antagonistes de la GnRH a également été considérée comme un critère d’exclusion.
Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 34 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m2. 91% des patientes étaient blanches.
22% des patientes incluses présentaient un traitement préalable exclusivement chirurgical de leur endométriose, les autres avaient reçu soit un traitement préalable exclusivement médicamenteux (incluant des analgésiques), soit un traitement à la fois chirurgical et médicamenteux. Au total, 41% des patientes avaient déjà reçu (au moins) un traitement hormonal de leur endométriose, dont 24% avaient été traitées auparavant par des progestatifs (le plus souvent le diénogest). 93% des patientes prenaient des analgésiques pour traiter la douleur associée à l’endométriose au début de l'étude, des opioïdes étant (également) utilisés chez respectivement 29% et 48% des patientes dans les deux études.
Les deux études avaient deux co-critères d'évaluation principaux (définis comme le taux de réponse), évalués chacun après 24 semaines et prenant en compte les symptômes observés au cours des 35 derniers jours de traitement: d’une part, la proportion de patientes présentant une réduction de la dysménorrhée d’au moins 2,8 points par rapport à la valeur initiale, et d’autre part, la proportion de patientes présentant une réduction du score de l’EN pour les douleurs pelviennes indépendantes des règles d’au moins 2,1 points par rapport à la valeur initiale. De plus, pour satisfaire à la définition de répondeuse, la consommation d’analgésiques (ibuprofène ou opioïde) ne devait pas avoir augmenté par rapport à la phase de run in.
En outre, au total 7 critères secondaires ont également été testés à titre de confirmation, comprenant outre des paramètres de la douleur également un questionnaire de santé et la modification de l’utilisation des analgésiques.
Dans les deux études, le taux de réponse a été statistiquement et significativement plus élevé sous Ryeqo que sous placebo pour les deux cocritères d’évaluation principaux (p < 0,0001 pour chacun):
Dysménorrhée: 74,5% contre 26,9% et 75,2% contre 30,4%, respectivement
Douleurs indépendantes des règles: 58,5% contre 39,6% et 66,0% contre 42,6%, respectivement
Une réduction cliniquement significative de l’intensité de la douleur a été observée dès les 8 à 12 premières semaines de traitement.
À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Ainsi, le score de dyspareunie sur l’EN a également diminué de 2,4 points sous Ryeqo jusqu’à la semaine 24, alors qu’il n’a diminué que de 1,7 et 1,9 points, respectivement, sous placebo (p < 0,05). Dans le domaine de la douleur de l’EHP-30 (Endometriose Health Profile, questionnaire spécifique à l’endométriose), une amélioration significativement plus marquée a été constatée sous Ryeqo que sous placebo dans les deux études, par rapport aux valeurs initiales.
La proportion de patientes n’ayant plus besoin d’analgésiques à la semaine 24 (dans l’étude SPIRIT 1) était également significativement plus élevée sous Ryeqo que sous placebo (56,1% contre 30,7%; p < 0,0001). En outre, les patientes du groupe traité par Ryeqo étaient significativement moins nombreuses à nécessiter encore un traitement par opiacés à la fin de l’étude que celles du groupe sous placebo (16 à 18% contre 29%; p < 0,0005).
Par ailleurs, 56,7% des patientes sous Ryeqo ont développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre seulement 1,9% des patientes sous placebo. Pendant l’extension en ouvert, la proportion de patientes aménorrhéiques a continué d’augmenter.
Après la clôture des deux études, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert de 80 semaines au total, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Dans cette étude, l’efficacité de Ryeqo pour la réduction des douleurs liées à l’endométriose a pu été maintenue jusqu’à une durée de traitement de 2 ans.