Propriétés/Effets

Code ATC
H01CC54
Mécanisme d’action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans le lobe antérieur de l’hypophyse et les inhibe. Chez l’être humain, l’inhibition des récepteurs de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. La réduction de la concentration de FSH inhibe la croissance folliculaire et la maturation des follicules, diminuant ainsi la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui réduit également la production de progestérone.
L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à une carence en œstrogènes, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse, qui inhibe l’effet prolifératif de l’estradiol sur l’endomètre et réduit ainsi le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome de l’endomètre.
Pharmacodynamique
L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin de l’extension en ouvert des deux études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
En outre, l’effet de Ryeqo sur l’activité ovarienne a été étudié chez n = 67 femmes préménopausées en bonne santé sur une durée d’utilisation de 84 jours. La croissance folliculaire a été fortement inhibée pendant toute la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant: env. 6 mm) et l’ovulation, évaluée à l’aide du score de Hoogland-Skouby, a été supprimée chez l’ensemble des 67 volontaires. Après l’arrêt du traitement, le délai de reprise de l’ovulation a été de 23,5 jours en moyenne. 43 jours après l’arrêt du traitement par Ryeqo, l’ovulation ou les saignements menstruels avaient repris chez toutes les volontaires.
À ce jour, il n’y a pas de données concernant l’indice de Pearl lors de l’utilisation de Ryeqo.
Pharmacodynamique de sécurité
Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)
L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours des deux études pivots (voir «Efficacité clinique») et de leur extension en ouvert (toutes les 12 semaines), ainsi que pendant une étude de retrait du traitement (withdrawal) randomisée en double aveugle d’une durée de 12 mois. Les patientes ayant un score Z < -2 étaient exclues de l’étude. En incluant les deux études d’extension, on dispose de données sur une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Au total, n = 477 femmes ayant terminé les études pivots de 24 semaines ont été traitées par Ryeqo dans le cadre de l’extension en ouvert. On dispose en outre des résultats de la DMO de n = 82 patientes provenant de l’étude de retrait du traitement, après une durée de traitement de 24 mois au total.
Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues de l’étude. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant l’étude. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude suivante respective.
Jusqu’à la semaine 24, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,23% sous Ryeqo, contre une augmentation de 0,24% sous placebo. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous) et par rapport aux études portant sur le rélugolix en monothérapie.
De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 262 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Après une durée de traitement de 52 semaines, le pourcentage de diminution de la DMO était de 0,80% chez les patientes traitées par Ryeqo, contre une diminution de 0,41% chez les témoins externes non traités. Après 12 mois, une diminution de la DMO au niveau de la colonne lombaire de > 3% a été constatée chez 23% des patientes traitées par Ryeqo, contre 17% des patientes atteintes de myomes, non traitées.
Effets sur l’endomètre
Dans les deux études pivots et leur extension en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines. Les données relatives aux biopsies de l’endomètre après 52 semaines de traitement par Ryeqo sont disponibles pour n = 74 patientes. Aucun cas d’hyperplasie endométriale ni de carcinome de l’endomètre n’a été observé.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de Ryeqo ont été évaluées dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans et présentant des saignements menstruels abondants associés à des myomes utérins. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois bras de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patientes ayant atteint une MBL < 80 ml jusqu’à la semaine 24, avec une réduction simultanée d’au moins 50% des pertes sanguines par rapport à la valeur initiale (définies comme «répondeuses»). En outre, 7 critères d’évaluation secondaires au total ont également été testés à titre de confirmation; ceux-ci comprenaient d’une part des paramètres liés à l’intensité des saignements, d’autre part des douleurs associées aux myomes ainsi que des questionnaires de santé.
Dans les deux études, la proportion de répondeuses sous Ryeqo a été statistiquement et significativement plus élevée que la proportion de répondeuses recevant le placebo (73,4% contre 18,9% et 71,2% contre 14,7%, respectivement, p < 0,0001). Une réduction du volume de MBL a été observée dès la fin du premier cycle menstruel.
À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Dans les deux études, environ la moitié des patientes sous Ryeqo a développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre 4,3% des patientes sous placebo (p < 0,0001).
En outre, chez les 121 patientes qui présentaient une anémie à l’inclusion (Hb ≤ 10,5 g/dl), une augmentation pertinente de l’hémoglobine a été observée significativement plus souvent avec Ryeqo qu’avec le placebo (56% contre 12%, p < 0,0001).
Chez les patientes qui, à l’inclusion dans l’étude, présentaient, outre l’hyperménorrhée, également des douleurs modérées à sévères liées aux myomes (pendant les règles ou indépendamment de celles-ci), un éventuel effet du traitement sur la symptomatologie douloureuse a également été examiné (sur une «échelle d’évaluation numérique» allant de 0 à 10). Pour ce critère d’évaluation secondaire également, un avantage significatif a été constaté pour Ryeqo par rapport au placebo (45,2% contre 13,9%, p < 0,0001).
En revanche, la diminution du volume des myomes par rapport à l’évaluation initiale a été faible dans les deux études (-12% et -17%, respectivement) et la taille des myomes n’a pas évolué de manière significativement différente sous Ryeqo et sous placebo. Par contre, le volume total de l’utérus a diminué de manière significativement plus marquée sous Ryeqo que sous placebo (-13,6% contre 0,2%, p < 0,0001).
Une fois les études terminées, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert d’une durée de 28 semaines, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Les répondeuses ont ensuite eu la possibilité de participer à une étude de retrait du traitement (withdrawal) d’une durée de 12 mois, dans le cadre de laquelle elles ont été randomisées suivant un rapport de 1:1 pour recevoir Ryeqo ou un placebo. Dans ces deux études, l’efficacité de la préparation a pu être maintenue. En revanche, chez les patientes de l’étude de retrait du traitement randomisées dans le groupe recevant le placebo, une récidive de l’hyperménorrhée est survenue rapidement (généralement durant les 1 à 2 premiers cycles).