Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées

Abréviations: ASC0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps extrapolée du temps 0 à l’infini; Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée; t1/2 = demi-vie
Remarque: Ce tableau présente les paramètres pharmacocinétiques ajustés à la valeur initiale pour l’estradiol et l’E1 non conjuguée. Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-∞ est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée.
Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes préménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes préménopausées

Abréviations: ASC0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24 h); Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.
Remarque: Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-24 est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs de l’ASC après administration de doses multiples de rélugolix de 40 mg.
Absorption
Rélugolix: L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux Pgp. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé et atteint une première valeur maximale 0,25 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption ultérieurs sur une période pouvant aller jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6%.
Estradiol: Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, la concentration d’estradiol non conjugué a augmenté lentement, la concentration moyenne atteignant son pic 8 heures après la prise.
Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations moyennes atteignant des valeurs maximales en 1 heure.
Influence des repas:
L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la Cmax du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement significatif d’une prise alimentaire simultanée sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé.
Distribution
Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 103 l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.
Estradiol: La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.
Métabolisme
Rélugolix: Des études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique global du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); les métabolites oxydatifs, le métabolite A et le métabolite B, sont quant à eux respectivement produits par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.
Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués.
Élimination
Rélugolix:
Après administration orale d’une dose unique radiomarquée de 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] de rélugolix, 80,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces (4,2% sous forme de rélugolix inchangé) et 4,1% dans les urines (2,2% sous forme de rélugolix inchangé).
Le métabolite C, produit par la microflore intestinale et reflétant la substance active non absorbée, est le principal métabolite excrété dans les fèces (40,6% de la dose radioactive). Aucun métabolite primaire excrété n’a été détecté dans les urines.
Les demi-vies (t1/2) d’élimination terminales moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’à peu près 25 heures et appuie l’administration du rélugolix en une prise quotidienne.
Estradiol / acétate de noréthistérone: L’accumulation d’E2 et de NET rapportée après l’administration une fois par jour est comprise entre 33% et 47%, bien qu’il faille s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement plus faible d’E2 lors d’une utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A.
Linéarité/non-linéarité
Le rélugolix est associé à une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la Pgp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.
La pharmacocinétique du rélugolix administré une fois par jour à raison de 40 mg est indépendante du temps.
Cinétique pour certains groupes de patientes
Les paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de rélugolix n’étaient pas différents chez les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique que le groupe ethnique n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population suggère qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de la couleur de peau ou de l’origine ethnique, du poids corporel ou de l’IMC. L’estradiol et l’ANET étant tous deux des composants connus de préparations hormonales combinées, aucune étude n’a été réalisée dans des groupes particuliers de patientes.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique légère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont diminué respectivement de 31% et de 24% par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont respectivement diminué de 5% et augmenté de 1,2 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont augmenté respectivement de 1,5 et de 1,1 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC0-∞ et de la Cmax a augmenté de 1,5 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.
L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.