Données précliniques

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’ANET. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la génotoxicité ou la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Toutefois, il convient de noter que les hormones stéroïdes sexuelles peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
Rélugolix
Toxicité sur la reproduction et le développement
Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés et la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.
Chez les souris mâles présentant un knock-in du récepteur humain de la GnRH, l’administration orale de rélugolix à raison de ≥ 3 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours a réduit le poids de la prostate et des vésicules séminales, de sorte qu’un effet sur la fertilité masculine ne peut pas être exclu.
Lactation
Chez les rates allaitantes auxquelles on a administré par voie orale une dose unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au 14e jour post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique 2 heures après l’administration et diminuant à des taux faibles dans les 48 heures suivant l’administration. La majeure partie de la radioactivité liée au rélugolix retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.
Estradiol
Toxicité sur la reproduction et le développement
Dans les études expérimentales menées chez l’animal, l’estradiol ou le valérate d’estradiol ont montré, même à des dosages relativement faibles, un effet embryolétal ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.
Acétate de noréthistérone
Toxicité sur la reproduction et le développement
La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné une virilisation des fœtus femelles chez le rat et le singe. Un effet embryolétal a été observé après l’utilisation de noréthistérone à fortes doses.