Composition

Principes actifs
Rélugolix, estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et acétate de noréthistérone (ANET).
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, mannitol (E 421), carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E 463), stéarate de magnésium (E 572).
Enrobage du comprimé: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté, triacétine (E 1518), oxyde de fer jaune (E 172).
Lactose monohydraté: environ 80 mg par comprimé pelliculé.
Sodium: environ 0,58 mg par comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Ryeqo est utilisé chez les femmes adultes avant l’apparition de la ménopause pour:
le traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes
le traitement des douleurs associées à une endométriose modérée à sévère en cas de réponse insuffisante à un traitement progestatif ou lorsqu’un traitement progestatif n’est pas possible
Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte de densité osseuse, respectivement, une ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) doit être réalisée avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par Ryeqo doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des myomes et / ou de l‘endométriose.

Posologie/Mode d’emploi

Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement par Ryeqo.
Posologie usuelle
1 comprimé une fois par jour, à peu près au même moment de la journée (voir aussi «Mode d’administration» ci-dessous).
Début du traitement
Le premier comprimé doit être pris dans les 5 jours suivant le début de la menstruation. Si le traitement est débuté un autre jour du cycle menstruel, des saignements irréguliers et/ou abondants peuvent se produire dans un premier temps.
Durée du traitement
Ryeqo peut être pris sans interruption. Après la première année de traitement, il est recommandé de réaliser un examen DXA (voir «Mises en garde et précautions»). Par la suite, il est recommandé de surveiller l’évolution de la densité osseuse à des intervalles de deux ans par imagerie DXA.
Chez les patientes préménopausées, une tentative d’arrêt du traitement doit intervenir tous les deux ans. Le traitement doit être arrêté après l’apparition de la ménopause.
Chez les patientes présentant un utérus myomateux, il convient de surveiller la taille du ou des myomes conformément à la pratique clinique standard, mais également au moins tous les deux ans.
Oubli de la prise
Si une dose a été omise, la prise doit être rattrapée dès que possible. Le lendemain, la prise doit être poursuivie à l’heure habituelle.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide. En cas de prise après un repas riche en graisses, l’exposition au rélugolix était réduite de moitié environ (voir «Pharmacocinétique»), ce qui pourrait s’accompagner d’une réduction de l’efficacité. En cas de prise simultanée de médicaments réduisant l’acidité (c’est-à-dire d’antihistaminiques H2 (anti-H2) ou d’inhibiteurs de la pompe à protons), il faut s’attendre à des modifications similaires de la pharmacocinétique du rélugolix.
Ajustement posologique en cas d’utilisation avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp)
L’administration concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp) par voie orale n’est pas recommandée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (p. ex. l’azithromycine) une à deux fois par jour est inévitable, Ryeqo doit être pris en premier et l’inhibiteur de Pgp au moins 6 heures plus tard. Les patientes doivent en outre être surveillées plus fréquemment quant à la survenue d’effets indésirables (voir «Interactions»).
Ajustement posologique en cas d’utilisation avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
L’administration concomitante de Ryeqo avec des médicaments à la fois inducteurs de la P-gp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A n’est pas recommandée.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescentes
Ryeqo n’est pas autorisé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescentes (voir aussi «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l’efficacité de Ryeqo ont été étudiées exclusivement chez les adultes. Il n’existe pas d’indication chez les jeunes filles avant la ménarche.
Patientes âgées
Ryeqo a été étudié exclusivement chez des patientes préménopausées. Il n’y a généralement pas d’indication après la ménopause.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patientes»).

Contre-indications

−ostéoporose connue.
−tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles connues ou suspectées (p. ex. cancer du sein ou des organes génitaux).
−saignements génitaux de cause inconnue.
−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p. ex. cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
−thrombophilies connues (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou résistance à la protéine C activée (RPCA), y compris déficit en facteur V Leiden) (voir «Mises en garde et précautions»).
−céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraine avec aura (voir «Mises en garde et précautions»).
−présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir «Mises en garde et précautions»).
−hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés.
−grossesse, grossesse présumée et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
−utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux.
−hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Ryeqo ne doit être prescrit qu’après un bilan diagnostique minutieux. Avant d’instaurer ou de reprendre un traitement par Ryeqo, il convient d’exclure toute grossesse. Tous les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés avant de débuter le traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). Des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir également «Grossesse, allaitement»). La patiente doit être conseillée sur une méthode de contraception appropriée.
Examen médical / Conseil
Avant l’instauration ou la reprise du traitement par Ryeqo, il est nécessaire de procéder à une anamnèse complète (incluant les antécédents familiaux), de mesurer la pression artérielle et de réaliser un examen physique en tenant compte des contre-indications (voir «Contre-indications») et des mises en garde (voir «Mises en garde et précautions»). Pendant le traitement, des examens de contrôle doivent être effectués régulièrement, conformément à la pratique clinique standard.
Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)
Une monothérapie par le rélugolix, un antagoniste de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon), entraîne une réduction de la densité osseuse en raison de la suppression des œstrogènes. L’estradiol également contenu dans Ryeqo permet de réduire le risque de perte de DMO. Après une diminution initiale de la DMO, cliniquement non pertinente dans la plupart des cas, un plateau a été atteint après env. 24 semaines de traitement. Par la suite la DMO, mesurée jusqu’à 2 ans, est restée globalement stable sous un traitement poursuivi jusqu’à 2 ans. La réduction moyenne de la DMO était de 0,69% pendant la première année de traitement.
Cependant, une perte de DMO de > 3% a été observée chez 21% des patientes. Il est donc recommandé de réaliser un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement afin d’exclure la présence d’une perte de DMO cliniquement significative. En cas d’utilisation prolongée de Ryeqo, il convient de répéter cet examen à des intervalles de deux ans. En fonction de l’ampleur des modifications de la DMO, une réévaluation du rapport bénéfice/risque individuel devra éventuellement être effectuée.
Les données relatives à l’influence de Ryeqo sur la DMO ne sont disponibles que pour une durée d’utilisation allant jusqu’à 2 ans. On ignore si une perte plus importante de la DMO pourrait se produire en cas de traitement à long terme (p. ex. pendant 10 ans ou plus).
De même, les données sur l’évolution de la DMO après l’arrêt de Ryeqo ne sont disponibles que sur une période de suivi de 12 mois au maximum (voir «Propriétés/Effets»). On ignore si une récupération de la DMO se produit après l’arrêt d’un traitement utilisé pendant plus de deux ans. On ignore notamment si une réduction de la DMO de faible magnitude, telle que celle observée sous Ryeqo, est susceptible d’avoir un impact sur le risque ultérieur de fracture (en particulier en postménopause).
Les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou d’autres maladies osseuses métaboliques étaient exclues des études cliniques et les comédications susceptibles d’influencer la DMO (telles que les corticostéroïdes et les anticonvulsivants) n’étaient pas autorisées pendant les études. Les patientes présentant de tels facteurs de risque (tels que tabagisme, consommation excessive d’alcool, antécédents familiaux d’ostéoporose, précédentes fractures à la suite de faibles traumatismes, maladies osseuses métaboliques ou prise de médicaments pour lesquels un risque de diminution de la DMO est connu) doivent donc faire l’objet d’une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfices/risques. Dans ces cas-là, un examen par imagerie DXA doit être réalisé avant le début du traitement par Ryeqo. Un traitement par Ryeqo ne doit pas être instauré si le risque associé à la perte de DMO est supérieur aux bénéfices potentiels du traitement.
En raison du faible nombre de patientes présentant une insuffisance pondérale dans les études cliniques, il n’est en outre pas possible d’établir si l’insuffisance pondérale (en particulier dans les cas prononcés) peut entraîner une perte de DMO plus importante lors de l’utilisation de Ryeqo. La présence d’une anorexie mentale constituait un critère d’exclusion dans les études pivots en raison du risque accru d’ostéoporose chez ces patientes.
La perte de DMO revêt une importance particulière chez les adolescentes et les jeunes adultes, car il s’agit d’une période décisive pour la croissance osseuse. On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation de Ryeqo avant l’atteinte de la maturité squelettique définitive et sur le risque potentiel de fractures ostéoporotiques futures qui en découle.
L’utilisation de Ryeqo chez les jeunes adultes avant la maturité squelettique définitive (c.-à-d. jusqu’à l’âge de 25 ans révolus) doit donc faire l’objet d’une évaluation stricte des risques et des bénéfices. Tous les facteurs de risque (voir ci-dessus) doivent être pris en compte avant l’utilisation de Ryeqo.
Étant donné que Ryeqo n’a été étudié que chez des patientes âgées de 18 ans et plus, il n’existe aucune donnée permettant d’estimer le risque de perte de DMO cliniquement significative chez les adolescentes. Par conséquent, Ryeqo ne doit pas être utilisé chez les adolescentes < 18 ans en raison des risques inconnus à long terme pour les os.
L’influence éventuelle de la vitamine D sur l’évolution de la DMO n’a pas été étudiée. Il est néanmoins recommandé de veiller à un apport suffisant en calcium et en vitamine D pendant le traitement par Ryeqo.
En cas de traitement concomitant avec des inducteurs des enzymes CYP, il convient de noter qu’une réduction de l’efficacité de l’estradiol peut se produire, ce qui risque de compromettre la protection contre une perte de DMO cliniquement significative.
Troubles dépressifs et tendances suicidaires
Les dépressions ou les humeurs dépressives sont connues pour être des effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’hormones sexuelles. Des cas de sautes d’humeur et de troubles dépressifs ont également été observés sous Ryeqo. De tels troubles peuvent déjà se manifester peu après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les patientes doivent donc être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il leur est vivement conseillé de consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des sautes d’humeur ou d’autres symptômes dépressifs lors de l’utilisation de Ryeqo.
Les patientes ayant des antécédents de dépression connue doivent être surveillées de près. En cas de réapparition d’une dépression sévère, Ryeqo doit être arrêté.
Prolapsus ou expulsion de myomes
En présence de myomes sous-muqueux, il peut se produire un prolapsus à travers le col de l’utérus ou une expulsion, entraînant éventuellement des saignements utérins temporairement plus importants. De tels cas ont également été rapportés lors de l’utilisation de Ryeqo. Les patientes chez lesquelles la présence d’un myome sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées de cette éventuelle complication et invitées à consulter leur médecin si des saignements importants réapparaissent après la diminution initiale des saignements sous Ryeqo.
Modifications du schéma menstruel
Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement des saignements menstruels plus faibles, voire une aménorrhée. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo pour le traitement des myomes, le taux d’aménorrhée était d’environ 50% après 24 semaines de traitement, d’environ 70% après 12 mois et d’environ 58% après 24 mois. Dans les études cliniques réalisées en cas d’endométriose, 65,2% des patientes présentaient une aménorrhée après 6 mois de traitement, 76,6% après 12 mois et 82,3% après 2 ans.
Des saignements irréguliers ont été observés, surtout au début du traitement. Des saignements irréguliers ou plus abondants peuvent notamment se produire lorsque le traitement est commencé plus tard que dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
La patiente doit être invitée à consulter un médecin en cas de saignements excessifs persistants.
Difficultés à reconnaître une grossesse
Sous traitement par Ryeqo, l’intensité et/ou la durée des saignements menstruels sont habituellement réduites et une forte proportion de patientes présentent une aménorrhée. Cela peut rendre difficile la détection précoce d’une grossesse. En cas de suspicion de grossesse, un test de grossesse doit être effectué. Si une grossesse est confirmée, le traitement doit être interrompu.
Événements thromboemboliques veineux et artériels
Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant ou ayant présenté par le passé des événements thromboemboliques veineux ou artériels, ainsi qu’en cas de risque accru de tels événements (notamment en présence d’une thrombophilie).
L’utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thromboembolies veineuses et artérielles (telles que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) par rapport aux femmes qui n’utilisent pas ces médicaments. Cela concerne en particulier les patientes qui présentent en même temps d’autres facteurs de risque de telles affections. Un risque accru existe surtout chez les fumeuses dont l’âge est supérieur à 35 ans ainsi qu’en cas d’obésité, de troubles du métabolisme lipidique, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’affections vasculaires préexistantes.
À cet égard, le risque spécifique pour Ryeqo n’est pas connu.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Dans ces cas, il est conseillé d’interrompre l’utilisation de Ryeqo (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après la mobilisation complète.
En cas d’apparition de symptômes évoquant un événement thromboembolique (tels qu’un gonflement / une douleur unilatérale d’une jambe, un essoufflement soudain, un engourdissement soudain ou une faiblesse au niveau du visage ou d’un membre, une douleur thoracique, etc.), il faut arrêter Ryeqo immédiatement et établir un diagnostic approprié. La patiente doit être informée des signes pouvant évoquer des événements thromboemboliques et invitée à consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.
Hypertension
Les patientes atteintes d’hypertension non contrôlée ne doivent pas être traitées par Ryeqo.
Une légère augmentation de la pression artérielle a été rapportée aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que lors d’un traitement hormonal de substitution (THS), mais des valeurs élevées cliniquement significatives sont toutefois rares. Des résultats similaires ont également été observés sous Ryeqo. Si une hypertension cliniquement significative et persistante survient pendant le traitement par Ryeqo, elle doit être traitée et le rapport bénéfice/risque lié à la poursuite du traitement doit être évalué. En cas d’interruption du traitement par Ryeqo, celui-ci peut être repris si des valeurs tensionnelles se normalisent sous traitement antihypertenseur.
Autres hépatopathies / Influence de Ryeqo sur la fonction hépatique
En présence d’une hépatopathie, l’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas normalisées. Le traitement doit être interrompu si un ictère se produit.
Une augmentation transitoire asymptomatique des transaminases sériques (notamment de l’ALAT) à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale a été occasionnellement observée sous Ryeqo. Si des modifications des valeurs de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par Ryeqo, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur normalisation.
Affections de la vésicule biliaire
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des études épidémiologiques ont fait état d’un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (p. ex. cholélithiase, cholécystite) aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que sous THS. De tels événements ont également été observés sous Ryeqo dans les études cliniques. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l’obésité ou une hyperlipidémie).
Autres précautions
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, l’exposition au rélugolix est augmentée (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement posologique n’est cependant pas nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). On ignore dans quelle mesure le rélugolix est éliminé lors d’une hémodialyse.
Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une chute des cheveux ou une alopécie a été rapportée plus fréquemment sous Ryeqo que sous placebo. Il ne s’agissait pas d’une forme spécifique d’alopécie, et la majorité des patientes a poursuivi l’étude malgré cet effet indésirable. On ignore si la chute des cheveux est réversible à l’arrêt de Ryeqo. Il est néanmoins recommandé d’envisager l’arrêt de la préparation en cas de chute des cheveux cliniquement significative.
Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée en cas d’associations œstroprogestatives. Cependant, il n’a généralement pas été nécessaire d’adapter un traitement antidiabétique. Néanmoins, il convient de surveiller attentivement la glycémie chez les femmes diabétiques traitées par Ryeqo, notamment pendant les premiers mois de traitement.
Chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, associée à un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas lors de l’utilisation d’associations œstroprogestatives.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Les comprimés pelliculés de Ryeqo contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les informations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun de ses principes actifs.
Interactions pharmacocinétiques
Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du rélugolix
Le Tableau 1 résume les effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix observés dans les études cliniques et les recommandations posologiques qui en découlent.
Tableau 1. Effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix (ASC0-∞, Cmax, ) issus des études cliniques et recommandations qui en résultent

** L’effet sur la dose de 40 mg n’a pas été étudié, mais est probablement plus élevé.
ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale; QD = une fois par jour; BID = deux fois par jour; QID = quatre fois par jour
Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’estradiol (E2) et de l’acétate de noréthistérone (ANET)
Inhibiteurs du CYP3A4:
Les médicaments inhibiteurs de l’activité des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme des médicaments peuvent augmenter les concentrations circulantes des composants œstrogène et noréthistérone contenus dans Ryeqo.
Inducteurs des enzymes du CYP:
Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être accéléré par l’utilisation concomitante d’inducteurs d’enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450. C’est le cas par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, le nelfinavir ou le télaprévir sont certes connus pour être de puissants inhibiteurs, mais ils sont à la fois des inducteurs et peuvent également réduire l’exposition aux œstrogènes et aux progestatifs.
Sur le plan clinique, une accélération du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une réduction de la protection contre la perte de DMO.
Interférence avec la circulation entérohépatique de l’estradiol et de l’ANET
Une diminution des concentrations systémiques d’E2 ou d’ANET consécutive à une influence sur la circulation entérohépatique (p. ex. par des pénicillines ou des tétracyclines) ne peut pas être exclue. Les données sont insuffisantes concernant les interactions possibles, notamment lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (p. ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). En cas de baisse des concentrations systémiques d’E2, la protection contre la perte de DMO peut être réduite.
Influence du rélugolix sur la pharmacocinétique d’autres substances
Tableau 2. Effets du rélugolix sur l’exposition (Cmax, ASC0-inf) aux médicaments coadministrés issus des études cliniques et recommandations qui en résultent

Études in-vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Le rélugolix n’est ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4, ni un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Transporteurs
Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Influence de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone sur la pharmacocinétique d’autres substances
Les œstrogènes et les progestatifs peuvent influencer le métabolisme de certains autres principes actifs. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (p. ex. ciclosporine), soit diminuer (p. ex. lamotrigine, voir ci-dessous) lors de l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les éventuelles recommandations posologiques figurant dans les informations professionnelles correspondantes doivent être prises en compte.
En cas d’administration concomitante de lamotrigine avec des contraceptifs hormonaux combinés, mais aussi en cas d’utilisation simultanée d’un traitement hormonal de substitution, une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine a été observée suite à une induction de la glucuronidation, avec une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises convulsives. On s’attend à ce que les associations œstroprogestatives telles que celles contenues dans Ryeqo présentent un risque d’interaction comparable. Lors de l’instauration d’un traitement par Ryeqo, une surveillance est nécessaire et la dose de lamotrigine devra éventuellement être ajustée. Après l’arrêt de Ryeqo, les taux de lamotrigine augmentent à nouveau; la patiente doit donc également faire l’objet d’une surveillance pendant cette phase et la dose de lamotrigine devra éventuellement être réduite.
Interactions dont le mécanisme n’est pas connu
Dans les études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés à base d’éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d’ALAT (incluant des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les agents antiviraux. En revanche, en cas d’utilisation d’autres œstrogènes (notamment de l’estradiol tel qu’il est contenu dans Ryeqo), l’incidence d’une augmentation des transaminases n’a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de patientes prenant ce type de médicaments à base d’autres œstrogènes, la prudence est de mise en cas d’administration concomitante de médicaments contenant des œstrogènes avec l’une des associations de principes actifs mentionnées.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Tous les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt de Ryeqo. La patiente doit être conseillée sur une méthode de contraception appropriée.
Grossesse
Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse. Il convient d’exclure toute grossesse avant le début de l’utilisation du médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée, le traitement doit être interrompu.
On ne dispose que de données limitées chez l’humain sur l’utilisation du rélugolix chez les femmes enceintes. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’exposition au rélugolix au début de la grossesse a augmenté le risque de fausse couche précoce (voir «Données précliniques»). En raison des propriétés pharmacologiques du principe actif, des effets indésirables sur la grossesse ne peuvent pas être exclus.
Des études expérimentales menées chez l’animal ont révélé des indices de risques fœtaux pour les œstrogènes et les progestatifs (voir «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois pas fourni de signes évidents d’effet tératogène ou embryotoxique en cas d’utilisation accidentelle d’œstrogènes et/ou de progestatifs pendant la grossesse. Toujours est-il qu’une virilisation des fœtus féminins sous noréthistérone a été rapportée chez l’être humain également, bien qu’à des doses supérieures à celles utilisées dans Ryeqo.
Si une grossesse survient pendant un traitement par Ryeqo, il convient d’en informer le titulaire de l’autorisation (voir «Titulaire de l’autorisation» plus bas).
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur les concentrations de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel humain, ni sur les effets éventuels sur le nourrisson allaité. Le rélugolix a été excrété dans le lait lors d’études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
En cas d’apport d’œstrogènes et de progestatifs exogènes, de faibles concentrations de principes actifs peuvent être détectées dans le lait maternel et la production de lait peut être réduite. Des effets sur le nourrisson allaité ne peuvent pas être exclus.
L’allaitement doit être arrêté pendant l’utilisation de Ryeqo et jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). À cet égard, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au bénéfice du traitement pour la mère avant de décider s’il convient de renoncer à l’allaitement ou de reporter le début du traitement par Ryeqo.
Fertilité
On ne dispose d’aucune donnée sur les éventuels effets de Ryeqo sur la fertilité humaine. Ryeqo inhibe l’ovulation et entraîne fréquemment une aménorrhée. L’ovulation et les saignements menstruels réapparaissent rapidement après l’arrêt du traitement (voir «Pharmacodynamique»). Les études d’expérimentation chez l’animal (voir «Données précliniques») et le mécanisme d’action des composants de Ryeqo indiquent que la fertilité peut être affectée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Toutefois, il est probable que Ryeqo ait tout au plus une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou, respectivement, sur l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Ryeqo au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par catégorie de fréquence. Ces informations reposent sur les données de n = 672 patientes traitées par Ryeqo dans le cadre de deux études pivots sur le traitement de saignements abondants dus à des myomes utérins et deux études pivots sur le traitement des douleurs associées à l’endométriose.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes traitées pour des myomes ou une endométriose étaient les céphalées (13 %), les bouffées de chaleur (10 %) et les saignements utérins (5 %).
Les fréquences sont définies selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rare» (<1/10 000)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids
Affections psychiatriques
Fréquent: diminution de la libido, dépression, irritabilité, anxiété
Occasionnel: sautes d’humeur
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées
Fréquent: vertiges
Occasionnel: migraine
Affections vasculaires
Très fréquent: bouffées de chaleur (10%)
Fréquent: modifications de la tension artérielle
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, nausées
Occasionnel: dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: alopécie, hyperhidrose
Occasionnel: urticaire, angioœdème
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgies
Occasionnel: diminution de la DMO de < 2% (cliniquement non significative)
Rare: perte de DMO cliniquement significative (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: troubles menstruels (p. ex. ménorragies, métrorragies, règles irrégulières),
douleurs pelviennes, sécheresse vulvo-vaginale
Occasionnel: sensation de tension dans les seins, altérations kystiques des seins, expulsion de myomes sous-muqueux
Troubles généraux
Fréquent: sueurs nocturnes, œdèmes périphériques
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage du rélugolix n’a été rapporté. Dans le cadre d’études, des doses unitaires de rélugolix allant jusqu’à 360 mg (soit 9 fois la dose clinique recommandée) ont été administrées à des volontaires en bonne santé.
Un surdosage d’estradiol et d’acétate de noréthistérone peut entraîner des nausées et des vomissements. Des saignements vaginaux peuvent survenir en cas de prise accidentelle par des filles avant la ménarche.
Il n’existe pas d’antidote spécifique au rélugolix. En cas de surdosage, un traitement de soutien est recommandé. On ignore si et dans quelle mesure le rélugolix, l’estradiol ou la noréthistérone peuvent être éliminés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
H01CC54
Mécanisme d’action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans le lobe antérieur de l’hypophyse et les inhibe. Chez l’être humain, l’inhibition des récepteurs de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. La réduction de la concentration de FSH inhibe la croissance folliculaire et la maturation des follicules, diminuant ainsi la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui réduit également la production de progestérone.
L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à la carence en œstrogènes induite par le rélugolix, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse, qui inhibe l’effet prolifératif de l’estradiol sur l’endomètre et réduit ainsi le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome de l’endomètre.
Pharmacodynamique
L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ chez les patientes atteintes de myomes et de 38 pg/ml environ chez les patientes atteintes d’endométriose, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin des extensions en ouvert des quatre études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
En outre, l’effet de Ryeqo sur l’activité ovarienne a été étudié chez n = 67 femmes préménopausées en bonne santé sur une durée d’utilisation de 84 jours. La croissance folliculaire a été fortement inhibée pendant toute la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant: env. 6 mm) et l’ovulation, évaluée à l’aide du score de Hoogland-Skouby, a été supprimée chez l’ensemble des 67 volontaires. Après l’arrêt du traitement, le délai de reprise de l’ovulation a été de 23,5 jours en moyenne. 43 jours après l’arrêt du traitement par Ryeqo, l’ovulation ou les saignements menstruels avaient repris chez toutes les volontaires.
À ce jour, il n’y a pas de données concernant l’indice de Pearl lors de l’utilisation de Ryeqo.
Pharmacodynamique de sécurité
Influence sur la densité minérale osseuse (DMO) sur une durée d’utilisation allant jusqu’à 104 semaines
L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours de quatre études pivots (LIBERTY 1 et 2 en cas d’hyperménorrhée associée à des myomes, SPIRIT 1 et 2 en cas d’endométriose) pendant une durée d’utilisation allant jusqu’à 2 ans. Au total 1279 femmes présentant des myomes ou une endométriose, qui avaient achevé les études pivots de 24 semaines, ont poursuivi le traitement dans le cadre des études d’extension, leur exposition totale à Ryeqo allant respectivement jusqu’à 12 mois (endométriose) ou 24 mois (myomes).
Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues des études. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant les études. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude d’extension respective.
Jusqu’à la semaine 52, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,69% chez les patientes traitées par Ryeqo dès le début des études, contre 0,30% chez les patientes ayant initialement reçu un placebo. Jusqu’à la semaine 104, la diminution moyenne de la DMO dans ces deux groupes de patientes était de 0,40% et de 0,18%, respectivement. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous).
De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 714 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins ou d’endométriose; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Au cours de la période d’observation de 52 semaines, il n’y a eu que des variations minimes de la DMO sous Ryeqo, comparativement à une cohorte de femmes préménopausées du même âge, atteintes de myomes ou d’endométriose.
L’évolution de la DMO a en outre été étudiée, dans les deux indications, sur une période de 12 mois suivant l’arrêt de Ryeqo. Chez les patientes qui, lors de leur entrée dans le suivi, présentaient une perte de DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale, la DMO s’est rétablie totalement ou partiellement jusqu’au mois 12.
Effets sur l’endomètre
Dans les études pivots et leurs extensions en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées dans chaque étude sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines (et en plus après 104 semaines dans certains cas). Des biopsies sont disponibles pour n = 267 patientes après 52 semaines de traitement. Les résultats n’ont révélé qu’un seul cas d’hyperplasie endométriale et aucun cas de carcinome de l’endomètre.
Efficacité clinique
Hyperménorrhée associée à des myomes
L’efficacité de Ryeqo dans le traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patientes ayant atteint une MBL < 80 ml jusqu’à la semaine 24, avec une réduction simultanée d’au moins 50% des pertes sanguines par rapport à la valeur initiale (définies comme «répondeuses»). En outre, 7 critères d’évaluation secondaires au total ont également été testés à titre de confirmation; ceux-ci comprenaient d’une part des paramètres liés à l’intensité des saignements, d’autre part des douleurs associées aux myomes ainsi que des questionnaires de santé.
Dans les deux études, la proportion de répondeuses sous Ryeqo a été statistiquement et significativement plus élevée que la proportion de répondeuses recevant le placebo (73,4% contre 18,9% et 71,2% contre 14,7%, respectivement, p < 0,0001). Une réduction du volume de MBL a été observée dès la fin du premier cycle menstruel.
À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Dans les deux études, environ la moitié des patientes sous Ryeqo a développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre 4,3% des patientes sous placebo (p < 0,0001).
En outre, chez les 121 patientes qui présentaient une anémie à l’inclusion (Hb ≤ 10,5 g/dl), une augmentation pertinente de l’hémoglobine a été observée significativement plus souvent avec Ryeqo qu’avec le placebo (56% contre 12%, p < 0,0001).
Chez les patientes qui, à l’inclusion dans l’étude, présentaient, outre l’hyperménorrhée, également des douleurs modérées à sévères liées aux myomes (pendant les règles ou indépendamment de celles-ci), un éventuel effet du traitement sur la symptomatologie douloureuse a également été examiné (sur une «échelle d’évaluation numérique» allant de 0 à 10). Pour ce critère d’évaluation secondaire également, un avantage significatif a été constaté pour Ryeqo par rapport au placebo (45,2% contre 13,9%, p < 0,0001).
En revanche, la diminution du volume des myomes par rapport à l’évaluation initiale a été faible dans les deux études (-12% et -17%, respectivement) et la taille des myomes n’a pas évolué de manière significativement différente sous Ryeqo et sous placebo. Par contre, le volume total de l’utérus a diminué de manière significativement plus marquée sous Ryeqo que sous placebo (-13,6% contre 0,2%, p < 0,0001).
Une fois les études terminées, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert d’une durée de 28 semaines, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Les répondeuses ont ensuite eu la possibilité de participer à une étude de retrait du traitement (withdrawal) d’une durée de 12 mois, dans le cadre de laquelle elles ont été randomisées suivant un rapport de 1:1 pour recevoir Ryeqo ou un placebo. Dans ces deux études, l’efficacité de la préparation a pu être maintenue. En revanche, chez les patientes de l’étude de retrait du traitement randomisées dans le groupe recevant le placebo, une récidive de l’hyperménorrhée est survenue rapidement (généralement durant les 1 à 2 premiers cycles).
Douleurs associées à l’endométriose
L’efficacité de Ryeqo dans le traitement des douleurs associées à l’endométriose a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (SPIRIT 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 1261 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter une endométriose confirmée par visualisation directe lors d’une intervention chirurgicale (p. ex. laparoscopie) et/ou par examen histologique, et des douleurs modérées à fortes associées. L’intensité de la douleur a été évaluée par les patientes à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique (EN) à 11 niveaux. La présence de douleurs modérées à fortes, dépendantes ou non des règles, devait être confirmée au cours d’une phase de run in (pendant laquelle toutes les patientes ont reçu un placebo) sur au moins deux cycles menstruels.
Ont été exclues de l’étude les patientes ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, ainsi que celles ayant reçu un traitement chirurgical de l’endométriose dans les trois derniers mois ou ayant déjà eu quatre interventions chirurgicales ou plus. L’absence de réponse à un traitement antérieur par des analogues ou des antagonistes de la GnRH a également été considérée comme un critère d’exclusion.
Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 34 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m2. 91% des patientes étaient blanches.
22% des patientes incluses présentaient un traitement préalable exclusivement chirurgical de leur endométriose, les autres avaient reçu soit un traitement préalable exclusivement médicamenteux (incluant des analgésiques), soit un traitement à la fois chirurgical et médicamenteux. Au total, 41% des patientes avaient déjà reçu (au moins) un traitement hormonal de leur endométriose, dont 24% avaient été traitées auparavant par des progestatifs (le plus souvent le diénogest). 93% des patientes prenaient des analgésiques pour traiter la douleur associée à l’endométriose au début de l'étude, des opioïdes étant (également) utilisés chez respectivement 29% et 48% des patientes dans les deux études.
Les deux études avaient deux co-critères d'évaluation principaux (définis comme le taux de réponse), évalués chacun après 24 semaines et prenant en compte les symptômes observés au cours des 35 derniers jours de traitement: d’une part, la proportion de patientes présentant une réduction de la dysménorrhée d’au moins 2,8 points par rapport à la valeur initiale, et d’autre part, la proportion de patientes présentant une réduction du score de l’EN pour les douleurs pelviennes indépendantes des règles d’au moins 2,1 points par rapport à la valeur initiale. De plus, pour satisfaire à la définition de répondeuse, la consommation d’analgésiques (ibuprofène ou opioïde) ne devait pas avoir augmenté par rapport à la phase de run in.
En outre, au total 7 critères secondaires ont également été testés à titre de confirmation, comprenant outre des paramètres de la douleur également un questionnaire de santé et la modification de l’utilisation des analgésiques.
Dans les deux études, le taux de réponse a été statistiquement et significativement plus élevé sous Ryeqo que sous placebo pour les deux cocritères d’évaluation principaux (p < 0,0001 pour chacun):
Dysménorrhée: 74,5% contre 26,9% et 75,2% contre 30,4%, respectivement
Douleurs indépendantes des règles: 58,5% contre 39,6% et 66,0% contre 42,6%, respectivement
Une réduction cliniquement significative de l’intensité de la douleur a été observée dès les 8 à 12 premières semaines de traitement.
À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Ainsi, le score de dyspareunie sur l’EN a également diminué de 2,4 points sous Ryeqo jusqu’à la semaine 24, alors qu’il n’a diminué que de 1,7 et 1,9 points, respectivement, sous placebo (p < 0,05). Dans le domaine de la douleur de l’EHP-30 (Endometriose Health Profile, questionnaire spécifique à l’endométriose), une amélioration significativement plus marquée a été constatée sous Ryeqo que sous placebo dans les deux études, par rapport aux valeurs initiales.
La proportion de patientes n’ayant plus besoin d’analgésiques à la semaine 24 (dans l’étude SPIRIT 1) était également significativement plus élevée sous Ryeqo que sous placebo (56,1% contre 30,7%; p < 0,0001). En outre, les patientes du groupe traité par Ryeqo étaient significativement moins nombreuses à nécessiter encore un traitement par opiacés à la fin de l’étude que celles du groupe sous placebo (16 à 18% contre 29%; p < 0,0005).
Par ailleurs, 56,7% des patientes sous Ryeqo ont développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre seulement 1,9% des patientes sous placebo. Pendant l’extension en ouvert, la proportion de patientes aménorrhéiques a continué d’augmenter.
Après la clôture des deux études, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert de 80 semaines au total, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Dans cette étude, l’efficacité de Ryeqo pour la réduction des douleurs liées à l’endométriose a pu été maintenue jusqu’à une durée de traitement de 2 ans.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées

Abréviations: ASC0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps extrapolée du temps 0 à l’infini; Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée; t1/2 = demi-vie
Remarque: Ce tableau présente les paramètres pharmacocinétiques ajustés à la valeur initiale pour l’estradiol et l’E1 non conjuguée. Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-∞ est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée.
Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes préménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes préménopausées

Abréviations: ASC0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24 h); Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.
Remarque: Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-24 est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs de l’ASC après administration de doses multiples de rélugolix de 40 mg.
L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ.
L’accumulation d’E2 et de NET administrés une fois par jour est estimée à 33-47%. En cas d’utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A, on peut s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement inférieure pour l’E2.
Absorption
Rélugolix: L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux Pgp. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé et atteint une première valeur maximale 0,25 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption ultérieurs sur une période pouvant aller jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6%.
Estradiol: Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, la concentration d’estradiol non conjugué a augmenté lentement, la concentration moyenne atteignant son pic 8 heures après la prise.
Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations maximales moyennes étant atteintes en 1 heure.
Influence des repas:
L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la Cmax du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement pertinent d’une prise alimentaire simultanée n’a en revanche été observé sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone.
Distribution
Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 103 l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.
Estradiol et noréthistérone: L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.
Métabolisme
Rélugolix: Des études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique global du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); les métabolites oxydatifs, le métabolite A et le métabolite B, sont quant à eux respectivement produits par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.
Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone.
Élimination
Rélugolix:
Après administration orale d’une dose unique radiomarquée de 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] de rélugolix, 80,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces (4,2% sous forme de rélugolix inchangé) et 4,1% dans les urines (2,2% sous forme de rélugolix inchangé).
Le métabolite C, produit par la microflore intestinale et reflétant la substance active non absorbée, est le principal métabolite excrété dans les fèces (40,6% de la dose radioactive). Aucun métabolite primaire excrété n’a été détecté dans les urines.
La demi-vie (t1/2) d’élimination terminale moyenne du rélugolix après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo est de 61,5 heures. Sur la base du temps nécessaire pour atteindre l’état d'équilibre et l’accumulation (voir ci-dessus), la demi-vie effective du rélugolix est d’environ 25 heures.
Estradiol / acétate de noréthistérone: Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les métabolites de l’acétate de noréthistérone sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués. La demi-vie (t1/2) d’élimination terminale moyenne de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo est de 16,6 heures et 10,9 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
Le rélugolix présente, dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle par rapport à la dose, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la Pgp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.
La pharmacocinétique du rélugolix administré une fois par jour à raison de 40 mg est indépendante du temps.
Cinétique pour certains groupes de patientes
Les paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de rélugolix n’étaient pas différents chez les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique que le groupe ethnique n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population suggère qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de la couleur de peau ou de l’origine ethnique, du poids corporel ou de l’IMC. L’estradiol et l’ANET étant tous deux des composants connus de préparations hormonales combinées, aucune étude n’a été réalisée dans des groupes particuliers de patientes.
Patientes pédiatriques
La pharmacocinétique du rélugolix a été étudiée uniquement chez les adultes.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique légère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont diminué respectivement de 31% et de 24% par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont respectivement diminué de 5% et augmenté de 1,2 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont augmenté respectivement à 1,5 et 1,1 fois les valeurs des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC0-∞ et de la Cmax a augmenté à 1,5 fois les valeurs des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.
L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique du rélugolix, de l’estradiol ou de la noréthistérone n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’ANET. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la génotoxicité ou la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Toutefois, il convient de noter que les hormones stéroïdes sexuelles peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
Rélugolix
Toxicité sur la reproduction et le développement
Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés, avec la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.
Chez les souris mâles présentant un knock-in du récepteur humain de la GnRH, l’administration orale de rélugolix à raison de ≥ 3 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours a réduit le poids de la prostate et des vésicules séminales, de sorte qu’un effet sur la fertilité masculine ne peut pas être exclu.
Lactation
Chez les rates allaitantes auxquelles on a administré par voie orale une dose unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au 14e jour post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique 2 heures après l’administration et diminuant à des taux faibles dans les 48 heures suivant l’administration. La majeure partie de la radioactivité liée au rélugolix retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.
Estradiol
Toxicité sur la reproduction et le développement
Dans les études expérimentales menées chez l’animal, l’estradiol ou le valérate d’estradiol ont montré, même à des dosages relativement faibles, un effet embryolétal ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.
Acétate de noréthistérone
Toxicité sur la reproduction et le développement
La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné une virilisation des fœtus femelles chez le rat et le singe. Un effet embryolétal a été observé après l’utilisation de noréthistérone à fortes doses.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison (p. ex. la globuline liant les corticostéroïdes), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de coagulation et de fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement, en particulier pour le milieu aquatique. Tout médicament non utilisé ou déchet dérivé de ce médicament doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
La patiente doit être informée que le dessiccant contenu dans l’emballage ne doit pas être avalé.

Numéro d’autorisation

68495 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 28 comprimés pelliculés (1 flacon de 28 comprimés pelliculés). [B]
Emballage de 84 comprimés pelliculés (3 flacons de 28 comprimés pelliculés). [B]
Emballage de 28 comprimés pelliculés (2 blisters de 14 comprimés pelliculés). [B]
Emballage de 84 comprimés pelliculés (6 blisters de 14 comprimés pelliculés). [B]
Les flacons sont en polyéthylène haute densité (PEHD), contenant un dessiccant et fermés par un bouchon en polypropylène scellé par induction et muni d’une sécurité enfant.
Les blisters sont en PVC/aluminium et emballés individuellement dans un sachet en PET/aluminium/polyéthylène contenant un dessiccant.

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Suisse) SA, Genève

Mise à jour de l’information

Janvier 2025