Propriétés/Effets

Code ATC
A04AA05
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le palonosétron est un antagoniste du récepteur 5-HT3 hautement sélectif présentant une affinité de liaison élevée pour ce récepteur et une faible affinité voire une affinité nulle pour d'autres récepteurs, y compris les autres récepteurs sérotonergiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'injection du palonosétron en dose unique dans la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par la chimiothérapie à risque émétique moyen et élevé a été étudiée dans trois études de phase 3. Dans ces études en double-aveugle, des taux de réponse complète (pas d'épisode émétique et pas de médicament de secours) et d'autres paramètres d'efficacité secondaires ont été évalués pendant 120 heures après administration de la chimiothérapie.
Deux études de phase 3, en double aveugle portant sur 1132 patients, ont comparé le palonosétron en dose unique pour voie IV avec soit l'ondansétron (32 mg) en dose unique pour voie IV (étude 1) soit le dolasétron (100 mg) (étude 2) administré 30 minutes, pour voie IV, avant une chimiothérapie à risque émétique moyen comprenant le carboplatine, le cisplatine ≤50 mg/m², le cyclophosphamide <1500 mg/m², la doxorubicine >25 mg/m², l'épirubicine, l'irinotecan, et le méthotrexate >250 mg/m². Des corticostéroïdes (dexaméthasone) concomitants n'ont pas été administrés en prophylaxie dans l'étude 1 et n'ont été utilisés que chez 4–6% des patients dans l'étude 2.
Une étude de phase 3, en double aveugle, comprenant 667 patients a comparé le palonosétron pour voie IV en dose unique avec l'ondansétron IV (32 mg) en dose unique (étude 3) administré 30 minutes avant une chimiothérapie à risque émétique élevé comprenant le cisplatine ≥60 mg/m², le cyclophosphamide >1500 mg/m², et la dacarbazine. Des corticostéroïdes (dexaméthasone) ont été administrés de manière concomitante en prophylaxie avant d'instaurer la chimiothérapie chez 67% des patients.
Ces études montrent que le palonosétron a permis d'éviter efficacement les nausées et vomissements aigus (0–24 h) associés à des cycles initiaux de chimiothérapie anticancéreuse à risque émétique moyen et élevé. Dans l'étude 3, l'efficacité était plus importante lorsque les corticostéroïdes prophylactiques ont été administrés de manière concomitante. Ces études montrent également que le palonosétron a permis de prévenir les nausées et vomissements associés à des cycles de chimiothérapie à risque émétique moyen dans les 120 heures (5 jours) suivant ces cycles.
Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée.
Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.
La tolérance du palonosétron dans des cycles répétés (jusqu'à 9 cycles) de chimiothérapie a été également étudiée dans une étude en ouvert, où le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.
Tableau 1: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans les études de chimiothérapie modérément émétisante versus ondansétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.
² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosetron et le comparateur.
³ Test du chideux. Niveau de significativité à α = 0,05.
Tableau 2: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie modérément émétisante versus dolasétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.
² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosetron et le comparateur.
³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
Tableau 3: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie fortement émétisante versus ondansétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.
² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosetron et le comparateur.
³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
Pédiatrie
Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC):
L'efficacité de Palonosetron pour la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints d'un cancer a été démontrée dans une étude pivot de non-infériorité comparant une perfusion intraveineuse unique de palonosétron à un traitement par l'ondansétron IV.
Au total, 493 enfants et adolescents âgés de 64 jours à 16,9 ans recevant une chimiothérapie modérément (69,2%) ou hautement (30,8%) émétisante ont été traités par le palonosétron 10 μg/kg (dose maximale: 0,75 mg), le palonosétron 20 μg/kg (dose maximale: 1,5 mg) ou l'ondansétron (3× 0,15 mg/kg, dose totale maximale: 32 mg) 30 minutes avant le début de la chimiothérapie émétisante pendant le cycle 1. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients (78,5%) avait reçu une chimiothérapie antérieure. Les chimiothérapies émétisantes administrées étaient: doxorubicine, cyclophosphamide (<1 500 mg/m2), ifosfamide, cisplatine, dactinomycine, carboplatine et daunorubicine. Une corticothérapie adjuvante, dont la dexaméthasone, était administrée avec la chimiothérapie chez 55% des patients. Le critère principal d'efficacité était la réponse complète dans la phase aiguë du premier cycle de chimiothérapie, définie par l'absence de vomissements, de haut-le-cœur et l'absence de recours à un médicament de secours au cours des premières 24 heures suivant le début de la chimiothérapie. L'efficacité était fondée sur la démonstration de la non-infériorité du palonosétron IV par rapport à l'ondansétron IV. Les critères de non-infériorité étaient satisfaits si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 97,5% pour la différence dans les taux de réponse complète pour le palonosétron IV moins l'ondansétron IV était supérieure à -15%. Les pourcentages de patients présentant une réponse complète pendant la période 0-24 heures (CR0-24h) ont été de 54,2%, 59,4% et 58,6% dans les groupes palonosétron 10 μg/kg, palonosétron 20 μg/kg et ondansétron. Puisque l'intervalle de confiance à 97,5% (test de Mantel-Haenszel avec ajustement en fonction de la strate) de la différence dans les taux de CR0-24h entre le palonosétron 20 μg/kg et l'ondansétron était [-11,7%; 12,4%], la non-infériorité du palonosétron à la dose de 20 μg/kg par rapport à l'ondansétron a été démontrée.
Bien que cette étude ait montré que les patients pédiatriques ont besoin d'une dose de palonosétron plus élevée que les adultes pour prévenir les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, le profil de tolérance concorde avec celui qui a été établi chez les patients adultes (voir rubrique «Effets indésirables»).