Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Utilisation concomitante contre-indiquée:
Ciclosporine
L'administration concomitante de Zenon avec la ciclosporine est contre-indiquée à cause de la rosuvastatine (voir rubrique «Contre-indications»). Lors d'un traitement concomitant par rosuvastatine et ciclosporine, les valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) de la rosuvastatine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez des volontaires sains (voir Tableau 1). L'administration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
Dans une étude menée chez huit patients transplantés rénaux dont la clairance de la créatinine était > 50 ml/min et recevant une dose stable de ciclosporine, une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de 3,4 fois (de 2,3 à 7,9 fois) de l'AUC moyenne de l'ézétimibe total par rapport à une population de volontaires sains recevant l'ézétimibe en monothérapie dans une autre étude (n = 17). Dans une étude distincte, chez un patient transplanté rénal qui présentait une insuffisance rénale sévère et recevait de la ciclosporine et plusieurs autres traitements, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure à celle des témoins qui recevaient de l'ézétimibe en monothérapie. Dans une étude en cross-over en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'AUC de la ciclosporine (allant d'une réduction de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine en monothérapie. Aucune étude contrôlée n'a été réalisée sur l'effet de l'ézétimibe en co-administration, sur l'exposition à la ciclosporine chez des patients transplantés rénaux.
Utilisation concomitante non recommandée:
Fibrates et autres agents hypolipidémiants
Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins doivent être conscients du risque de lithiase biliaire et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a entraîné une augmentation modeste des concentrations de l'ézétimibe total (multiplication par environ 1,5 et 1,7 respectivement).
La co-administration d'ézétimibe avec d'autres fibrates n'a pas été étudiée.
Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile conduisant à une lithiase biliaire. Dans les études effectuées chez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol dans la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.
L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une multiplication par deux des valeurs de la Cmax et de l'AUC de la rosuvastatine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Sur la base de données provenant d'études d'interaction spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate n'est attendue; toutefois, une interaction pharmacodynamique pourrait se produire. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sont administrés en association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, probablement en raison de leur propre potentiel à entraîner une myopathie lorsqu'administrés en monothérapie.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine
Inhibiteurs de protéases
Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Dans une étude de pharmacocinétique, la co- administration de 10 mg de rosuvastatine et d'une combinaison de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a été associée à une multiplication des valeurs de l'AUC et de la Cmax de la rosuvastatine par environ trois et sept respectivement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines combinaisons d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après avoir étudié attentivement l'ajustement de la posologie de la rosuvastatine en fonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions» Tableau 1).
Inhibiteurs des transporteurs protéiques
La rosuvastatine est un substrat de certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation du risque de myopathie (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions» Tableau 1).
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (incluant des cas fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
Autres interactions
Antiacides
L'administration simultanée de rosuvastatine avec une suspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de la rosuvastatine d'environ 50 %. Cet effet a été atténué lorsque l'antiacide a été administré 2 heures après la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.
Ticagrélor
Le ticagrélor peut provoquer une insuffisance rénale et affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant le risque d'accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans certains cas, l'utilisation concomitante du ticagrélor et de la rosuvastatine entraîne une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse.
Clopidogrel
Il a été démontré que la prise de clopidogrel augmente l'exposition à la rosuvastatine chez les patients de 2 fois (AUC) et de 1,3 fois (Cmax) après l'administration d'une dose de 300 mg de clopidogrel, et de 1,4 fois (AUC) sans effet sur la Cmax après l'administration répétée d'une dose de 75 mg de clopidogrel.
Erythromycine
L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraîné une réduction de 20 % de l'AUC(0-t) et une réduction de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peut être causée par l'augmentation de la motilité intestinale provoquée par l'érythromycine.
Autres médicaments
Selon les données provenant d'études spécifiques d'interaction avec la rosuvastatine, aucune interaction pertinente sur le plan clinique n'est anticipée avec la digoxine.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique d'ézétimibe
Antiacides
L'administration concomitante d'antiacides a réduit le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette réduction du taux d'absorption n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine
L'administration concomitante de cholestyramine a réduit d'environ 55% l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d'ézétimibe). La réduction cumulée attendue du LDL-C (Low Density Lipoprotein- Cholesterol)) liée à l'association d'ézétimibe à la cholestyramine, pourrait être diminuée par cette interaction (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Autres médicaments
La cimétidine co-administrée avec de l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.
Influence de la rosuvastatine sur la pharmacocinétique d'autres substances
Enzymes du cytochrome P450
Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. En outre, la rosuvastatine est un substrat mineur de ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant du métabolisme médié par le cytochrome P450 n'est attendue. Aucune interaction pertinente sur le plan clinique n'a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou le kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).
Anticoagulants, antivitamines K
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation du traitement ou l'augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez des patients traités de façon concomitante par des antivitamines K (par ex. la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l'INR. L'interruption ou la réduction de la posologie de la rosuvastatine peut entraîner une réduction de l'INR. Dans de tels cas, il est souhaitable de mettre en place une surveillance appropriée de l'INR.
Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS)
L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l'AUC de l'éthinylestradiol et du norgestrel de 26 % et 34 % respectivement. Cette augmentation des taux plasmatiques doit être prise en compte lors de la sélection des doses de contraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les femmes prenant simultanément de la rosuvastatine et un THS; par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cependant, l'association a été largement utilisée chez les femmes au cours d'essais cliniques et a été bien tolérée.
Influence de l'ézétimibe sur la pharmacocinétique d'autres substances
Enzymes du cytochrome P450
Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.
Anticoagulants, antivitamines K
L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 sujets adultes sains de sexe masculin. Cependant, depuis la mise sur le marché, des cas d'augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine ou de la fluindione. Si Zenon est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS)
Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel).
Autres médicaments
Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, ou du midazolam en co-administration.
Interactions pharmacodynamiques
Chez les sujets présentant une hypercholestérolémie, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de 1,2 fois l'AUC de la rosuvastatine (Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d'effets indésirables, entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lédipasvir/sofosbuvir
L'administration concomitante de rosuvastatine et de lédipasvir/sofosbuvir peut augmenter de manière significative la concentration de rosuvastatine (augmentation de plusieurs fois l'AUC), ce qui est associé à un risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse.
Effet d'autres médicaments sur la rosuvastatine
Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine:
Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie doit être ajustée. La dose journalière maximale doit être ajustée afin que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sans interaction médicamenteuse; par exemple, une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation de 1,9 fois), et une dose de 10 mg de rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation de 3,1 fois).
Tableau 1: Effet de l'administration concomitante de médicaments sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC; Cmax par ordre décroissant de variation) observé dans des essais cliniques publiés.

* Les données présentées en multiples de (ou x-fois) représentent le rapport entre la co-administration des deux produits et la rosuvastatine en monothérapie. Les données présentées en % représentent la différence relative en % par rapport à la rosuvastatine en monothérapie.
L'augmentation est indiquée par «↑», la réduction par «↓».
** Plusieurs études d'interaction ont été réalisées avec différentes posologies de la rosuvastatine; le tableau indique le rapport le plus significatif.
AUC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour
Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'AUC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.