Pharmacocinétique

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique substantielle entre les deux composants de cette préparation à dose fixe.
Les valeurs moyennes de l'Aire Sous la Courbe (AUC) et de la Cmax pour la rosuvastatine et l'ézétimibe totales n'étaient pas différentes entre les groupes monothérapie et association rosuvastatine 10 mg et ézétimibe 10 mg.
Absorption
Ezétimibe
Après administration par voie orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (glucuronide d'ézétimibe). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes après 1 à 2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composant est pratiquement insoluble dans un milieu aqueux injectable.
L'administration concomitante de nourriture (repas riche en matières grasses ou sans matières grasses) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe lors d'une administration sous forme de comprimés d'ézétimibe à 10 mg. L'ézétimibe peut être administré avec ou sans nourriture.
Rosuvastatine
Les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes environ 5 heures après l'administration par voie orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 20 %.
Distribution
Ezétimibe
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 à 92 % pour le glucuronide d'ézétimibe.
Rosuvastatine
La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 l. Environ 90 % de la rosuvastatine est liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Métabolisme
Ezétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les principaux produits dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % de la quantité totale de médicament dans le plasma. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont lentement éliminés du plasma avec des signes de recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
Rosuvastatine
La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10 %). Des études portant sur le métabolisme in vitro ayant utilisé des hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un mauvais substrat pour le métabolisme basé sur le cytochrome P450. Le CYP2C9 était la principale isoenzyme impliquée et le 2C19, le 3A4 et le 2D6 étaient impliqués dans une moindre mesure. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et la forme lactone. Le métabolite N-desméthyl est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine, tandis que la forme lactone est considérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase circulante.
Élimination
Ezétimibe
Après administration par voie orale de 14C-ézétimibe (20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée étaient récupérés respectivement dans les selles et les urines, au cours d'une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, il n'y avait plus de niveaux décelables de radioactivité dans le plasma.
Rosuvastatine
Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous forme inchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée) et la partie restante est excrétée dans l'urine. Environ 5 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. La demi-vie d'élimination n'augmente pas avec des doses plus élevées. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est d'environ 50 litres/heure (coefficient de variation de 21,7 %). Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le passage hépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur est important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques demeurent inchangés après administrations quotidiennes répétées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Ezétimibe
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (d'environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction du taux de LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Rosuvastatine
Des études pharmacocinétiques montrent une multiplication par 2 environ de l'AUC médiane et de la Cmax chez des sujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) par rapport aux sujets caucasiens. Les indiens asiatiques présentent une multiplication par 1,3 environ de l'AUC médiane et de la Cmax. Une analyse de pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre les populations caucasiennes et noires.
Troubles de la fonction hépatique
Ezétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était multipliée par 1,7 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à dose répétée pendant 14 jours (10 mg par jour) menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 4 environ au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rosuvastatine
Dans une étude menée chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, aucune augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mise en évidence chez les sujets dont les scores de Child Pugh étaient égaux ou inférieurs à 7. Cependant, deux sujets dont les scores de Child Pugh étaient de 8 et 9 ont montré une augmentation de l'exposition systémique au moins 2 fois plus importante comparée aux sujets dont les scores de Child Pugh étaient inférieurs. Il n'y a pas d'expérience chez des sujets dont les scores de Child Pugh sont supérieurs à 9.
Troubles de la fonction rénale
Ezétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients atteints de néphropathie sévère (n = 8; ClCr moyenne ≤30 ml/min/1,73 m2), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n = 9). Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients insuffisants rénaux.
Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une greffe de rein et recevant de nombreux traitements, dont la ciclosporine), a présenté une exposition à l'ézétimibe total 12 fois supérieure.
Rosuvastatine
Dans une étude menée chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n'a eu aucune influence sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ont présenté une augmentation 3 fois supérieure de la concentration plasmatique et une augmentation 9 fois supérieure de la concentration du métabolite N-desméthyl comparés aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez des sujets hémodialysés étaient environ 50 % plus élevées que celles des volontaires sains.
Patients âgés
Ezétimibe
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les sujets jeunes (18 à 45 ans). La réduction du taux de LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Rosuvastatine
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes.
Enfants et adolescents
Ezétimibe
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ézétimibe sont similaires entre les enfants et adolescents (10-18 ans) et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique < 10 ans ne sont pas disponibles. L'expérience clinique chez les patients pédiatriques et chez l'adolescent (9-17 ans) comprend des patients atteints de HFHo, HFHe ou sitostérolémie.
Rosuvastatine
Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) chez des patients pédiatriques présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans ou de 6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l'exposition chez les patients pédiatriques semble comparable ou inférieure à celle des patients adultes. L'exposition à la rosuvastatine était prévisible conformément à la dose et au temps sur une période de deux ans.
Polymorphismes génétiques
Rosuvastatine
La configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant des polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421 AA sont associés à une exposition plus élevée à la rosuvastatine (AUC) par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi dans la pratique clinique, mais pour les patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.