Mises en garde et précautions

Effets musculo-squelettiques
Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarement rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses > 20 mg. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le nombre de cas rapportés de rhabdomyolyse associés à l'utilisation de rosuvastatine après la mise sur le marché est plus élevé avec le dosage de 40 mg.
Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Toutefois, une rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avec l'ézétimibe en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse.
Si une myopathie est suspectée sur la base de symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK), Zenon et tous les autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend en concomitance doivent être immédiatement interrompus. Tous les patients chez lesquels un traitement par Zenon est initié doivent être informés du risque de myopathie et recevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique «Effets indésirables»).
Mesure de la créatine kinase
La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée à la suite d'exercices physiques intenses ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de la CK, qui pourraient fausser l'interprétation des résultats. Si les taux initiaux de CK du patient sont significativement élevés (> 5 fois LSN), un test de confirmation doit être réalisé dans les 5 à 7 jours. Si ce second test confirme un taux initial de CK > 5 fois LSN, le traitement ne doit pas être instauré.
Avant le traitement
La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent:
·Insuffisance rénale;
·Hypothyroïdie;
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
·Antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate;
·Alcoolisme;
·Age > 70 ans;
·Situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»);
·Utilisation concomitante de fibrates.
Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pris en compte au regard du bénéfice éventuel et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux initiaux de CK sont significativement élevés (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être instauré.
Pendant le traitement
Les patients doivent recevoir la consigne de signaler immédiatement toute douleur, faiblesse ou crampes musculaires inexpliquées, en particulier si celles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CK doivent être mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si les taux de CK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si les taux de CK sont ≤5 x LSN). Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, il convient alors d'envisager de réintroduire la rosuvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase à la dose la plus faible, en surveillant étroitement le patient. La surveillance de routine des taux de CK chez les patients asymptomatiques n'est pas justifiée.
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) ont été rapportés pendant ou après un traitement par des statines, dont la rosuvastatine. Sur le plan clinique, la MNMI se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques de créatine kinase élevés, qui persistent malgré l'interruption du traitement par statine.
Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effets musculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le petit nombre de patients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase conjointement à des dérivés de l'acide fibrique, dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéases et les antibiotiques macrolides.
Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de rosuvastatine et gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice complémentaire obtenu sur les paramètres lipidiques en associant la rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être pesé avec prudence par rapport aux risques potentiels de telles associations. Le dosage de 40 mg de rosuvastatine est contre-indiqué en association à un fibrate (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Zenon ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une affection aiguë grave suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques sévères, ou crises convulsives non contrôlées).
Effets hépatiques
Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevant de l'ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives des taux de transaminases (≥3 fois LSN) ont été observées.
Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique avant l'initiation du traitement et 3 mois après celle- ci. La rosuvastatine doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la LSN. Le taux de déclaration des effets hépatiques sévères (composés principalement d'élévation des transaminases hépatiques) après la mise sur le marché est plus élevé avec le dosage de 40 mg.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant l'initiation du traitement par rosuvastatine.
En raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Zenon n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Affection hépatique et consommation d'alcool
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d'affection hépatique.
Effets rénaux
Une protéinurie, détectée à l'aide de bandelettes urinaires et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par des doses élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dose de 40 mg; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique «Effets indésirables»). Les effets rénaux sévères ont été observés plus fréquemment avec le dosage de 40 mg après la mise sur le marché. Une évaluation de la fonction rénale devrait être considérée pendant le suivi de routine des patients traités avec une dose de 40 mg.
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statines peuvent entraîner une augmentation de la glycémie et peuvent provoquer, chez certains patients à haut risque de développer un diabète, un niveau d'hyperglycémie pour lequel les soins antidiabétiques d'usage sont adaptés. Toutefois, ce risque est pondéré par la réduction du risque vasculaire avec les statines et, par conséquent, il ne doit pas constituer une raison d'arrêter le traitement par statine. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et sur le plan biochimique, conformément aux recommandations nationales.
Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucré était de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalement chez les patients dont la glycémie à jeun était comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L.
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre de traitement à long terme (voir rubrique «Effets indésirables»). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.
Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de telles réactions (éruptions cutanées, lésions des muqueuses ou tout autre signe d'hypersensibilité cutanée), le traitement par Zenon doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou DRESS lors de l'utilisation de Zenon, le traitement par Zenon ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.
Myasthénie
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines déclenchent ou aggravent si préexistante, une myasthénie grave ou une myasthénie oculaire (voir « Effets indésirables »). Zenon doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des cas de récidives de symptômes ont été rapportés lorsque la même statine ou une autre statine a été (ré)administrée.
Inhibiteurs de protéases
Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases associés à du ritonavir. Lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéases, il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant lié à l'utilisation de Zenon chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions» ).
Fibrates
La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant Zenon et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Anticoagulants
Si Zenon est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, l'INR (International Normalised Ratio) doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique «Interactions»).
Acide fusidique
Zenon ne doit pas être co-administré avec des formes systémiques d'acide fusidique ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (incluant des cas fatals) ont été rapportés chez des patients recevant une association d'acide fusidique et de statines (voir rubrique «Interactions»). Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent tout symptôme de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaires.
Le traitement par statine peut être réinstauré sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une utilisation prolongée d'acide fusidique systémique est nécessaire, par ex. pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co-administration de Zenon et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
Origine ethnique
Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
Zénon n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
Zenon contient du lactose et du sodium
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».