Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés précédemment avec l'un des composants individuels (ézétimibe ou rosuvastatine) peuvent constituer des effets indésirables potentiels avec Zenon.
Dans des études cliniques dont la durée allait jusqu'à 112 semaines, l'ézétimibe à 10 mg par jour a été administré en monothérapie chez 2'396 patients, avec une statine chez 11'308 patients ou avec du fénofibrate chez 185 patients.
Les effets indésirables étaient généralement légers et transitoires. L'incidence globale des effets indésirables était similaire pour l'ézétimibe et le placebo. De même, le taux d'interruptions du traitement en raison d'effets indésirables était comparable entre l'ézétimibe et le placebo.
Les événements indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine sont sortis d'étude en raison d'événements indésirables.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

1 La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés de triglycérides, antécédents d'hypertension) pour la rosuvastatine.
2 Profil d'effets indésirables pour la rosuvastatine basé sur les données provenant d'études cliniques et/ou de la vaste expérience depuis la mise sur le marché.
3 Ezétimibe en monothérapie. Les effets indésirables ont été observés chez des patients traités par ézétimibe (N = 2'396) et à une incidence plus élevée qu'avec le placebo (N = 1'159).
4 Ezétimibe co-administré avec une statine. Les effets indésirables ont été observés chez des patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine (N = 11'308) et à une incidence plus élevée qu'avec la statine administrée en monothérapie (N = 9'361).
5 Effets indésirables supplémentaires de l'ézétimibe, rapportés dans le cadre de l'expérience depuis la mise sur le marché (avec ou sans statine).
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence des effets indésirables liés au médicament a tendance à être dose dépendante.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Effets rénaux
Une protéinurie, décelée à l'aide de bandelettes urinaires et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Des variations dans les taux de protéines urinaires allant de l'absence ou de traces, à ++ ou au-delà, ont été observées chez < 1 % des patients à un moment donné durant le traitement aux doses de 10 et 20 mg, et chez environ 3 % des patients traités à la dose de 40 mg. Une augmentation mineure de la variation (de l'absence ou de traces à +) a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. L'examen des données provenant des essais cliniques et de l'expérience depuis la mise sur le marché jusqu'à ce jour n'a pas mis en évidence de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.
Des cas d'hématurie ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine et les données provenant des essais cliniques montrent que le taux de survenue est faible.
Effets musculo-squelettiques
Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgies, myopathie (dont myosite) et rarement rhabdomyolyse avec et sans insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier aux doses > 20 mg.
Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux de CK élevés (> 5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Effets hépatiques
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires.
Le nombre de cas observés de rhabdomyolyse, d'effets rénaux sévères et d'effets hépatiques sévères (comprenant principalement une élévation des transaminases hépatiques) est plus élevé avec le dosage de 40 mg.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines
·Dysfonction sexuelle.
·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans le cadre de traitements à long terme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Résultats des analyses de laboratoire
Dans les essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidence des élévations cliniquement significatives des taux de transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 fois LSN, consécutivement) était similaire entre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur la co-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patients traités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeurs revenaient aux valeurs de référence après l'interruption du traitement ou sans interruption du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 fois LSN ont été rapportés chez 4 des 1'674 patients (0,2 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe en monothérapie versus 1 des 786 patients (0,1 %) qui avaient reçu un placebo, et chez 1 des 917 patients (0,1 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe co-administré avec une statine versus 4 des 929 patients (0,4 %) qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au groupe contrôle correspondant (placebo ou statine en monothérapie) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Zenon chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Rosuvastatine: des élévations du taux de créatine kinase > 10 fois LSN et des symptômes musculaires après un exercice physique ou une activité physique accrue ont été observées plus fréquemment dans un essai clinique de 52 semaines chez les enfants et adolescents, comparativement à des adultes. Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui des adultes.
Ezétimibe: Dans une étude menée chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 10 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138), des élévations des taux d'ALAT et/ou ASAT (≥3 fois LSN, consécutivement) ont été observées chez 1,1 % (1 patient) des patients sous ézétimibe comparativement à 0 % dans le groupe placebo.
Il n'y a pas eu d'élévation des taux de CPK (≥10 fois LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
Dans une étude distincte menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des taux d'ALAT et/ou ASAT (≥3 fois LSN, consécutivement) ont été observées chez 3 % (4 patients) des patients sous ézétimibe/simvastatine comparativement à 2 % (2 patients) dans le groupe sous simvastatine en monothérapie; ces chiffres étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % en ce qui concerne les élévations des taux de CPK (≥10 fois LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
Ces essais n'étaient pas adaptés pour comparer les effets indésirables rares liés au médicament.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.