Composition

Principes actifs
Azithromycinum dihydricum (corresp. Azithromycinum).
Excipients
Triglycerida saturata media.

Indications/Possibilités d’emploi

Azyter est indiqué pour le traitement curatif local antibactérien des conjonctivites dues à des germes sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
·conjonctivites bactériennes purulentes, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes.
·conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes (voir «Mises en garde et précautions» rubrique, «Utilisation chez les nouveau-nés»).
Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Adultes:
Instiller 1 goutte dans le cul-de-sac conjonctival 2 fois par jour, matin et soir, pendant 3 jours.
Il n'est pas nécessaire de prolonger le traitement au-delà de 3 jours.
Le respect de la posologie est important pour le succès du traitement.
Sujets âgés:
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique:
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Voie ophtalmique.
Il doit être recommandé au patient:
·de se laver les mains soigneusement avant et après l'instillation,
·d'éviter de toucher l'œil ou les paupières avec l'embout du récipient unidose,
·de jeter le récipient unidose après utilisation, et de ne pas le conserver pour une utilisation ultérieure.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (azithromycine), à un autre macrolide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Le collyre ne doit pas être injecté, ni avalé.
Le collyre ne doit pas être utilisé en injection péri- ou intra-oculaire.
En cas de réaction allergique, le traitement doit être arrêté.
Le patient doit être prévenu qu'il n'est pas nécessaire de continuer les instillations du collyre après la fin du traitement au-delà du troisième jour, même s'il subsiste des signes résiduels de conjonctivite bactérienne.
Un soulagement des symptômes est généralement observé dans les 3 jours. En l'absence de signe d'amélioration après 3 jours, il faut reconsidérer le diagnostic.
Les patients atteints de conjonctivite bactérienne ne doivent pas porter de lentilles de contact.
Des cas d'hépatites fulminantes, pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital, ont été rapportés suite à l'administration d'azithromycine par voie systémique. Par voie ophtalmique, ce risque n'est pas attendu dans la mesure où l'exposition systémique à la substance active est négligeable (voir «Pharmacocinétique»).
Hypersensibilité
Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactique (rarement fatales), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) (rarement fatales) et syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportées. Certaines de ces réactions avec l'azithromycine ont entraîné des symptômes récurrents et ont nécessité une période d'observation et de traitement plus longue. Si une réaction allergique se produit, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les symptômes allergiques peuvent réapparaître après l'arrêt du traitement symptomatique.
Enfants et adolescents
Concernant le traitement de la conjonctivite trachomateuse, aucune étude comparative d'efficacité ou de sécurité n'a été réalisée avec Azyter chez les enfants âgés de moins de 1 an. Cependant, il n'y a pas de problèmes connus de sécurité ou de différences dans l'évolution de la maladie conduisant à exclure son utilisation chez les enfants de moins de 1 an dans cette indication, si l'on tient compte de l'expérience clinique acquise avec Azyter d'une part chez les enfants âgés de plus de 1 an dans le cadre du traitement de la conjonctivite trachomateuse et d'autre part, chez les enfants à partir de la naissance dans le cadre d'un traitement de la conjonctivite bactérienne purulente.
Utilisation chez les nouveau-nés
Selon le consensus international sur les maladies de l'œil et du tractus génital susceptibles d'être transmises aux nouveau-nés, les conjonctivites non trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis et les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique.
Chez les nouveaunés et les nourrissons de moins de 3 mois, une conjonctivite peut accompagner une infection systémique (par exemple: pneumonie, bactériémie) due à Chlamydia trachomatis. En cas de suspicion, un traitement systémique est requis.
Le traitement n'est pas destiné à être utilisé en prophylaxie des conjonctivites bactériennes du nouveau-né.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec Azyter.
Compte tenu de l'absence de taux plasmatique détectable d'azithromycine lors de l'administration d'Azyter par voie ophtalmique (voir «Pharmacocinétique»), aucune des interactions médicamenteuses décrites pour l'azithromycine administrée par voie orale n'est attendue avec le collyre.
En cas de traitement concomitant par un autre collyre, instiller les collyres à 15 minutes d'intervalle. Azyter doit être le dernier produit instillé.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucun effet pendant la grossesse n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique à l'azithromycine est négligeable.
Azyter peut être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
D'après des données limitées, l'azithromycine est excrétée dans le lait maternel, mais les doses et la quantité disponible au niveau systémique sont faibles. De ce fait, les quantités absorbées par le nouveau-né sont négligeables. En conséquence, l'allaitement est possible pendant le traitement.
Fertilité
Les données obtenues chez l'animal ne suggèrent pas d'effet d'un traitement par azithromycine sur la fécondité mâle ou femelle. Il n'y a pas de données sur la fertilité humaine. Cependant, aucun effet sur la fécondité n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique à l'azithromycine est négligeable.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
La vision peut être brouillée de façon transitoire après instillation. Il est alors recommandé au patient de ne pas conduire, ni d'utiliser de machines jusqu'à ce que la vision normale soit rétablie.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous Aziter dans le cadre d'études cliniques ou depuis la mise sur le marché.
Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «fréquences inconnues» (fréquence ne pouvant pas être estimée d'après les données disponibles):
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Angiœdème*, hypersensibilité.
Affections oculaires
Très fréquents: Gêne oculaire (prurit, brûlures, picotements) à l'instillation.
Fréquents: Vision floue, sensation d'œil collé, sensation de corps étranger à l'instillation.
Rares: Conjonctivite*, conjonctivite allergique*, kératite*, eczéma des paupières*, œdème des paupières*, allergie oculaire*, hyperhémie conjonctivale, augmentation des larmoiements à l'instillation, érythème des paupières.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée d'après les données disponibles): Nécrolyse épidermique toxique$, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques$, syndrome de Stevens-Johnson$, dermatite exfoliative$, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) $.
* effets indésirables n'ayant pas été observés au cours des études cliniques menées avec Azyter. L'inclusion de ces effets indésirables est basée sur les données après commercialisation. La fréquence a été établie sur la base de 3/X, avec X représentant la taille totale de la population traitée sur l'ensemble des études et essais cliniques concernés, soit 3/879 correspondant à la fréquence «peu fréquent».
$ par extrapolation de l'exposition systémique
Enfants et adolescents
Dans les études cliniques pédiatriques, le profil de sécurité était comparable à celui des adultes et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Les profils de sécurité dans les différents sous-groupes pédiatriques restaient comparables (voir «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La quantité totale d'azithromycine contenue dans un récipient unidose, suffisante pour traiter les deux yeux, est trop faible pour induire des effets secondaires en cas d'administration accidentelle par voie intraveineuse ou orale.

Propriétés/Effets

Code ATC
S01AA26
Classe pharmacothérapeutique: antibiotiques
Mécanisme d'action
L'azithromycine est un macrolide de seconde génération, appartenant à la classe des azalides.
Cet antibiotique inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.
Pharmacodynamique
Mécanismes de résistance
Il est généralement rapporté que la résistance de différentes espèces bactériennes aux macrolides est associée à trois mécanismes: modification de la cible, inactivation de l'antibiotique ou altération du transport antibiotique (efflux). Différents systèmes de pompes à efflux ont été décrits chez les bactéries. Chez les streptocoques, un système d'efflux important contrôlé par les gènes mef aboutit à une résistance limitée aux macrolides (phénotype M). La modification de la cible par des méthylases contrôlées par les gènes erm (phénotype MLSB) peut entraîner une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs classes d'antibiotiques (voir ci-après).
La résistance croisée est totale entre l'érythromycine, l'azithromycine, les autres macrolides et les lincosamides et les streptogramines B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterrococcus spp. et Staphylococcus aureus, y compris S. aureus résistant à la méticilline (SARM).
Des mutants constitutifs de souches présentant une résistante inductible avec erm(A) ou erm(C) peuvent être sélectionnés in vitro à des fréquences basses ~10-7 ufc en présence d'azithromycine.
Concentrations critiques
L'établissement de la liste des micro-organismes présentée ci-dessous a tenu compte des indications (voir «Indications»).
Les concentrations critiques et le spectre d'activité in vitro présentés ci-dessous sont applicables à l'utilisation systémique. Ces concentrations ne sont pas directement transportables à l'utilisation topique oculaire en raison des concentrations atteintes in situ et des conditions physicochimiques locales qui peuvent modifier l'activité générale de l'antibiotique au site d'application.
Selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les concentrations critiques suivantes ont été définies pour l'azithromycine:
·Haemophilus influenzae.: sensible ≤0,12 mg/l et résistant > 4 mg/l
·Moraxella catarrhalis: sensible ≤0,5 mg/l et résistant > 0,5 mg/l
·Neisseria gonorrhoeae: sensible ≤0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l
·Staphylococcus spp.*: sensible ≤1,0 mg/l et résistant > 2,0 mg/l
·Streptococcus pneumoniae: sensible ≤0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l
·Streptococcus A, B, C, G: sensible ≤0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l
*spp. inclut toutes les espèces du genre.
Pour les autres espèces listées, l'EUCAST indique que les sensibilités obtenues pour l'érythromycine peuvent être utilisées pour l'azithromycine.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Tableau: spectre d'activité antibactérienne de l'azithromycine pour des espèces bactériennes correspondant aux indications

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles isolées dans les indications approuvées.
$ Espèce naturellement intermédiaire
1 Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
·Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis
Azyter a été évalué dans une étude randomisée, menée sur 2 mois, réalisée en double insu et comparant Azyter à une dose unique d'azithromycine administrée par voie orale, chez 670 enfants (âgés de 1 à 10 ans) ayant un trachome. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J60, soit le stade TF0 (TF = inflammation trachomateuse-folliculaire) (selon l'échelle simplifiée de l'OMS). A J60, le taux de guérison clinique avec Azyter instillé 2 fois par jour pendant 3 jours (96,3%) était non-inférieur à celui de l'azithromycine orale (96,6%).
L'efficacité clinique d'Azyter (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) dans le traitement de masse curatif et prophylactique du trachome d'une population entière (à partir de la naissance) a été évaluée dans une étude de phase IV multicentrique, ouverte, simple bras menée dans une région au nord du Cameroun (112 000 patients). Trois périodes de traitement annuel ont été réalisées. Le critère principal d'efficacité était la prévalence du trachome actif, c'est-à-dire le trachome inflammatoire folliculaire ou le trachome inflammatoire intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pour l'analyse, l'évaluation clinique du trachome a été réalisée chaque année sur un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥1 an à < 10 ans sélectionnés par randomisation (« cluster sampling »). La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ou TF+TI+) qui était de 31,1% pour l'Année 0 (avant les instillations d'Azyter) a chuté à 6,3% pour l'Année 1 et à 3,1% pour les Années 2 et 3.
Dans toute la population traitée, il n'y a pas eu d'effets indésirables sérieux en relation avec le produit de l'étude.
·Conjonctivites bactériennes purulentes
Azyter a été évalué dans une étude randomisée, les investigateurs en insu, comparant Azyter instillé 2 fois par jour pendant 3 jours, à la tobramycine 0,3% collyre instillée toutes les 2 heures pendant 2 jours puis 4 fois par jour pendant 5 jours, chez 1043 sujets (population en intention de traiter) ayant une conjonctivite bactérienne purulente. Parmi eux, ont été inclus 109 enfants âgés de 11 ans maximum, dont 5 nouveau-nés (0 à 27 jours) et 38 nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans la population per protocole (n=471), il n'y avait aucun nouveau-né et seulement 16 nourrissons et jeunes enfants. L'étude clinique a été réalisée dans différentes zones géographiques en Europe, Afrique du Nord et Inde. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J9 (population per protocole), définie par un score de 0 pour l'hyperhémie conjonctivale bulbaire et les sécrétions purulentes. A J9, le taux de guérison clinique avec Azyter (87,8%) était non-inférieur à celui observé sous tobramycine (89,4%). Le taux de guérison microbiologique sous Azyter était comparable à celui obtenu avec la tobramycine.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité d'Azyter ont été démontrées chez les patients pédiatriques ≤18 ans dans une étude randomisée, en simple insu (investigateur masqué). Cette étude comparait Azyter à la tobramycine chez les 282 patients analysés répondant au diagnostic de conjonctivite bactérienne purulente (le sous-groupe 0 jour - < 24 mois incluait 148 patients). Les patients ont reçu soit de l'Azyter, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, soit de la tobramycine 0,3% collyre, instillée toutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant 5 jours. Le critère d'efficacité principal était la guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 pour les patients ayant une culture bactérienne positive à J0. La guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 a été significativement supérieure dans le groupe Azyter (47%) par rapport au groupe tobramycine (28%). A J7, 89% des patients traités par Azyter étaient guéris contre 78 % des patients traités par tobramycine. Concernant la résolution bactériologique à J7, aucune différence statistique n'a été retrouvée entre les deux groupes de traitement.
Azyter (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien toléré dans tous les groupes d'âge de cette importante étude réalisée dans une population pédiatrique. Les effets observés chez les patients pédiatriques ont déjà été observés chez les adultes; aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié chez les sujets pédiatriques. De plus, pour l'évolution clinique, aucune tendance liée à l'âge n'a pu être mise en évidence. La courte durée du traitement avec l'azithromycine à 1,5%, le faible nombre d'instillations nécessaires et la facilité d'instillation des gouttes chez les enfants ont été appréciés aussi bien par les enfants que par les parents.

Pharmacocinétique

Absorption
L'azithromycine n'est pas détectée dans le sang des patients présentant une conjonctivite bactérienne après instillation d'Azyter à la posologie préconisée (limite de détection: 0,0002 µg/ml de plasma).
Distribution
Non pertinent.
Métabolisme
Non pertinent.
Élimination
Non pertinent.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les études de pharmacocinétique n'ont été réalisées que chez les adultes.

Données précliniques

Chez l'animal, l'azithromycine a causé une phospholipidose réversible. Cet effet a été observé après des expositions par voie orale environ 300 fois supérieures à l'exposition humaine maximale après administration oculaire, ce qui indique peu de pertinence par rapport à l'usage clinique.
Les investigations électrophysiologiques ont montré que l'azithromycine prolonge l'intervalle QT.
Potentiel carcinogène
Aucune étude à long terme n'a été menée sur l'animal pour évaluer le potentiel carcinogénique.
Potentiel mutagène
Aucun effet délétère sur les gènes et les chromosomes n'a été identifié dans des tests in vivo et in vitro.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études d'embryotoxicité effectuées sur le rat, après administration orale d'azithromycine. Chez le rat, les doses d'azithromycine de 100 et 200 mg/kg de poids corporel/jour ont conduit à un léger retard de l'ossification fœtale et à de la prise de poids maternel. Toujours chez le rat, les études péri- et post-natales comprenant un traitement de 50 mg/kg/jour d'azithromycine et au-delà ont révélé un léger retard de développement. Ces effets ont été observés après administration orale à des expositions environ 1000 fois supérieures aux expositions observés après administration oculaire chez l'homme. En raison de cette marge de sécurité élevée, ces effets ne présagent pas d'un risque quelconque pour la reproduction chez l'homme.
Autres données (Toxicité oculaire)
L'administration oculaire d'Azyter deux ou trois fois par jour pendant 28 jours chez l'animal n'a pas eu d'effet toxique local ou systémique

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après ouverture du récipient unidose, la solution doit être utilisée immédiatement.
Jeter le récipient unidose ouvert immédiatement après la première utilisation.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver les récipients unidoses dans le sachet, à l'abri de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68519 (Swissmedic).

Présentation

Emballage de 6 récipients unidoses à 0,25 g de solution [A].

Titulaire de l’autorisation

THEA Pharma S.A., 8200 Schaffhausen

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: avril 2019
Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: avril 2022