Interactions

Médicaments contre-indiqués
Ciclosporine
Lors d’un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine étaient 7 fois plus élevées que celles observées chez des sujets sains. L’administration concomitante n’a pas affecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.
L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Associations non recommandées
Inhibiteurs de protéases
Même si le mécanisme exact de l’interaction est inconnu, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter l’exposition à la rosuvastatine d’un facteur allant jusqu’à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d’une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d’environ trois fois et sept fois des valeurs de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d’impact sur l’exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs des transporteurs protéiques
La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d’influx OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et, par conséquent, une augmentation du risque de myopathie. Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l’information professionnelle lorsque l’administration de telles préparations est prévue avec Rosuvastatin.
Gemfibrozil, fénofibrate et autres fibrates
D’après les données des études spécifiques sur les interactions, on attend aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate, mais la survenue d’une interaction pharmacodynamique reste cependant possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d’une utilisation concomitante avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L’association avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la posologie de la rosuvastatine (voir Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de ces médicaments en association avec Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec d’autres fibrates n’a pas fait l’objet d’études. L’association d’ézétimibe avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.
Dans des études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate, resp. le gemfibrozil, a augmenté les concentrations d'ézétimibe total d'environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement.
Préparations d'acide fusidique par voie systémique
L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique.
Le traitement par la rosuvastatine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Autres interactions
Antiacides
L'administration concomitante de rosuvastatine avec une suspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet a été atténué (à environ 20%) lorsque l'antiacide a été administré deux heures après l'administration de rosuvastatine.
L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitesse de résorption de l'ézétimibe, mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution de la vitesse de résorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.
Enzymes du cytochrome P450
Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine ne présente pas d'interactions cliniquement pertinentes avec le cytochrome P450 (en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucune interaction n'a été observée dans les études pharmacocinétiques entre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransférase.
Ticagrelor
Le ticagrelor peut affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant le risque d'accumulation de rosuvastatine. Bien que le mécanisme précis soit inconnu, la co-administration de ticagrelor et de rosuvastatine a dans certains cas entraîné une diminution de la fonction rénale, une augmentation des taux de CPK et une rhabdomyolyse.
Antagonistes de la vitamine K
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration concomitante de rosuvastatine et de warfarine comparée à celle de la warfarine administrée en monothérapie peut entraîner une augmentation de l'INR.
L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains de sexe masculin. En revanche, des cas d'interactions ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine.
Lors de l'administration concomitante d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et d'un antagoniste de la vitamine K, l'INR doit être déterminé et surveillé étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux/Traitement hormonal substitutif (THS)
L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel, respectivement de 26% et 34%.
Cette augmentation des concentrations plasmatiques doit être prise en compte lors du choix de la dose de contraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets prenant concomitamment de la rosuvastatine et un traitement hormonal substitutif et un effet similaire ne peut, par conséquent, pas être exclu. Cependant, l'association a été largement utilisée chez les femmes au cours des études cliniques et a été bien tolérée.
L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) lors de l'utilisation concomitante.
Cholestyramine
L'administration concomitante de cholestyramine a diminué d'environ 55% l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe). Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après l'administration de cholestyramine.
Statines
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
Autres médicaments
Selon les données provenant d'études spécifiques d'interactions, aucune interaction pertinente sur le plan clinique entre la rosuvastatine et la digoxine n'est attendue.
L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide ou du midazolam par voie intraveineuse, lors de l'administration concomitante. La cimétidine, co-administrée avec de l'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.
Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1)
Lorsqu'il est nécessaire d'administrer Ezetimib Rosuvastatin Zentiva de façon concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée.
Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle lorsqu'il est prévu d'administrer de telles préparations concomitamment avec Ezetimib Rosuvastatin Zentiva. La préparation associée Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ne convient pas à l'instauration du traitement. L'instauration du traitement ou, si nécessaire, l'ajustement de la dose, ne doivent être effectué(e) qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses appropriées, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.
S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).
S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.
Tableau 1: Influence de médicaments administrés concomitamment sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC; Cmax par ordre décroissant de l'ampleur de l'effet) d'après les études cliniques publiées

Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.
Les données qui sont indiquées sous la forme d'une variation en pourcentage représentent la différence en pourcentage comparativement à l'administration de rosuvastatine seule.
Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».
ASC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour
Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.