Mises en garde et précautions

Effets sur les muscles squelettiques
Chez les patients traités par rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par exemple, une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d'ézétémib associé à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe «Interactions»). La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration.
Dans quelques cas, il a été rapporté qu'une statine déclenche une myasthenia gravis ou une aggravation d'une myasthenia gravis existante ou d'une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»).
Ezetimib-Rosuvastatin doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées en cas de (nouvelle) administration de la même statine ou d'une autre.
Des rapports de post-commercialisation sur l'ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités par statines avant le début du traitement par l'ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie par l'ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézétimibe a été administré en plus de médicaments qui constituent un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement par d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Il faut les informer de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer l'existence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10×LSN.
Dans une étude clinique randomisée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
Dosage de la créatine-phosphokinase
Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK >5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.
Examens avant le début du traitement
Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:
·altération de la fonction rénale,
·hypothyroïdie,
·antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
·antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate,
·abus d'alcool,
·patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'une telle mesure sera prise en considération s'il existe d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse,
·utilisation concomitante de fibrates.
Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si le taux de CPK est significativement élevé avant le début du traitement (supérieur à 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
Surveillance pendant le traitement
Le dosage des CPK sera pratiqué si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est nettement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
La reprise du traitement avec la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante du rosuvastatine et de certains médicaments:
Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva avec les fibrates ou la niacine sur d'autres modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations.
Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ne doit pas être administré aux patients présentant une affection grave, aiguë suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p.ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par la Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans les situations exceptionnelles où un traitement systémique durable à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
Effets hépatiques
Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant de l'alcool en quantités excessives et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.
Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est administré, la fonction hépatique doit être contrôlée au début du traitement ainsi qu'au bout de trois mois après instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Une élévation de la concentration des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par la rosuvastatine ou à une réduction de la dose.
Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, l'affection sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650,) soit un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases accrues de façon répétée (à >3× la limite supérieure de la norme) a été de 0,7% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).
Race
Les études de pharmacocinétique portant sur la rosuvastatine montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Maladie pulmonaire interstitielle
De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement par statines.
Diabète sucré
Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un nouveau diagnostic de diabète sucré (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).
Fibrates
L'association d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de fibrates n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Anticoagulants
Lors d'un traitement concomitant par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de protéases
Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'instauration du traitement et lors de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de protéases doivent être pris en considération.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
Ezetimib Rosuvastatin Zentiva contient lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.