Composition

Principes actifs
Belzutifan
Excipients
Hypromellosum acetas succinas, cellulosum microcristallinum (E 460), mannitolum (E 421), carmellosum natricum connexum (E 468), silica colloidalis anhydrica (E 551), magnesii stearas (E 470b), polyalcohol vinylicus (E 1203), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350 (E 1521), talcum (E 553b), indigocarminum (E 132).
Chaque comprimé pelliculé contient au maximum 1,356 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
Tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
Welireg en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui nécessitent une thérapie pour des carcinomes à cellules rénales (CCR) associés à VHL, des hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) ou des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEp), et qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate.
Aucune donnée n'est disponible sur les tumeurs métastatiques associées à VHL (voir «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indication autorisée pour une durée non limitée
Carcinome à cellules rénales (CCR) avancé
Welireg en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome rénal à cellules claires (CCR) avancé non résécable, qui a progressé après deux lignes de traitement ou plus, dont un inhibiteur du PD-(L)1 et un inhibiteur de tyrosine kinase VEGF.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Welireg est de 120 mg (trois comprimés de 40 mg) administrés par voie orale une fois par jour, avec ou sans aliments. Les comprimés doivent être avalés en entier.
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour connaître la durée maximale d'exposition au traitement par le belzutifan lors des études cliniques, veuillez consulter la description des études (voir «Efficacité clinique»).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les ajustements de la posologie de Welireg du fait d'effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Ajustements recommandés de la posologie

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique de Welireg n'est requis chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique. Welireg n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles sévères de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique de Welireg n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, y compris une maladie rénale terminale. Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale doivent être surveillés à la recherche de toute augmentation des effets indésirables et la posologie doit être ajustée en suivant les recommandations (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients âgés (65 ans et plus) (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
Prise retardée
Si un patient oublie de prendre une dose de Welireg, il peut la prendre dès que possible le jour même. Le schéma posologique quotidien habituel doit être repris le lendemain. Il ne faut pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
En cas de vomissements après la prise de Welireg, le patient ne doit pas reprendre la dose. La dose suivante devra être prise le lendemain.
Mode d'administration
Welireg doit être pris par voie orale.
Les comprimés doivent être avalés en entier et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Anémie liée à un déficit en érythropoïétine
Une anémie a très souvent été signalée chez les patients sous Welireg (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller les éventuels signes d'anémie chez les patients avant d'instaurer le traitement par le belzutifan, puis régulièrement au cours du traitement, la surveillance devant être plus fréquente au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Propriétés/Effets»). La posologie doit être ajustée conformément au tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'efficacité et la sécurité des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) pour le traitement d'une anémie n'ont pas été établies chez les patients traités par Welireg. Les études contrôlées randomisées, menées auprès de patients atteints de cancer ayant reçu une chimiothérapie myélosuppressive avec des ASE ont montré que les ASE augmentaient le risque de décès et de réactions cardiovasculaires graves, et diminuaient la survie sans progression et/ou la survie globale. Vous trouverez d'autres informations dans les informations professionnelles des ASE.
Hypoxie
Le belzutifan peut provoquer une hypoxie sévère susceptible de nécessiter l'arrêt du traitement, une oxygénothérapie complémentaire ou une hospitalisation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il convient de surveiller le taux de saturation en oxygène par oxymétrie de pouls avant d'instaurer le traitement par le belzutifan, puis régulièrement au cours du traitement, la surveillance devant être plus fréquente au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Propriétés/Effets»). Au vu du risque d'hypoxie, il est recommandé aux patients d'arrêter de fumer.
En cas d'hypoxie de grade 2, il faut administrer une oxygénothérapie complémentaire et envisager de poursuivre ou de suspendre le traitement. Si le traitement par le belzutifan est suspendu, il convient de le reprendre en réduisant la dose. Chez les patients présentant une hypoxie de grade 3, il faut suspendre le traitement par le belzutifan, traiter l'hypoxie et envisager une réduction de la dose. Si l'hypoxie de grade 3 réapparaît, il faut arrêter le traitement. En cas d'hypoxie de grade 4, il faut arrêter définitivement le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité embryofœtale
Les résultats des essais chez l'animal indiquent que le belzutifan peut être également nocif pour le fœtus chez l'humain, et notamment entraîner une perte fœtale. Dans le cadre d'une étude réalisée chez le rat, le belzutifan a provoqué jusqu'à 100% de toxicité embryofœtale lorsqu'il était administré pendant l'organogenèse, pour une exposition maternelle similaire ou inférieure à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg par jour (voir «Données précliniques»).
Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace pendant le traitement par le belzutifan et une semaine après la dernière dose, car le belzutifan peut compromettre l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Il faut conseiller aux hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par le belzutifan et une semaine après la dernière dose (voir «Grossesse, allaitement»). Il faut conseiller aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser une méthode contraceptive de type barrière pendant le traitement par le belzutifan et une semaine après la dernière dose.
Les patients traités par le belzutifan doivent recevoir une carte de patient.
Fertilité
Le belzutifan peut altérer la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (voir «Grossesse, allaitement). On ignore si les effets sur la fertilité sont réversibles.
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet du belzutifan sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Dans une étude clinique, l'administration répétée de belzutifan, à une dose de 120 mg une fois par jour, a entraîné une diminution de l'ASC du midazolam de 40%, un effet qui est compatible avec un inducteur faible du CYP3A4. D'après la modélisation PBPK, le belzutifan peut provoquer une induction modérée du CYP3A4 chez les patients soumis à une exposition plasmatique plus forte au belzutifan (voir «Propriétés/Effets»).
L'administration concomitante de belzutifan et de substrats du CYP3A4, y compris les contraceptifs hormonaux, diminue les concentrations en substrats du CYP3A4 (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique») et peut donc diminuer l'efficacité de ces substrats.
Évitez l'administration concomitante de belzutifan et de substrats sensibles du CYP3A4 pour lesquels une faible réduction de la concentration peut entraîner l'échec du traitement par ce substrat. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante, augmentez la dose du substrat sensible du CYP3A4 conformément à l'information professionnelle correspondante.
Contraceptifs hormonaux
L'administration concomitante de belzutifan et de contraceptifs hormonaux peut entraîner l'échec de la contraception ou une augmentation des métrorragies.
Autres interactions
D'après des études in vitro, le belzutifan n'est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n'induit ni le CYP1A2 ni le CYP2B6.
D'après des études in vitro, le belzutifan inhibe la MATE2K, mais pas la P-gp, la BCRP, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2 et la MATE1.
Effet d'autres médicaments sur le belzutifan
D'après des études in vitro et/ou pharmacogénétiques, le belzutifan est un substrat de l'UGT2B17, du CYP2C19, du CYP3A4 et de la P-gp.
Inhibiteurs de l'UGT2B17 ou du CYP2C19
L'administration concomitante de belzutifan et d'inhibiteurs de l'UGT2B17 ou du CYP2C19 entraîne une augmentation de l'exposition plasmatique au belzutifan qui est susceptible d'augmenter l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables du belzutifan. Il convient de surveiller les éventuels signes d'anémie et d'hypoxie et de réduire la dose de belzutifan conformément aux recommandations.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez l'homme et la femme
Test de grossesse
Avant l'instauration du traitement par le belzutifan, il convient de vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
Contraception
En cas d'administration à une femme enceinte, le belzutifan peut être nocif pour l'embryon ou le fœtus, et peut même entraîner une perte fœtale (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
Femmes
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par le belzutifan et au moins une semaine après la dernière dose. Le traitement par le belzutifan peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il faut recommander aux patientes sous contraceptif hormonal une autre méthode de contraception non hormonale ou les inciter à demander à leurs partenaires masculins d'utiliser un préservatif pendant la durée du traitement par le belzutifan (voir «Mises en garde et précautions»).
Hommes
Il faut recommander aux patients de sexe masculin et à leurs partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement du patient par le belzutifan et au moins une semaine après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions»). Il faut conseiller aux patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte d'utiliser une méthode contraceptive de type barrière pendant le traitement par le belzutifan et une semaine après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du belzutifan chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le belzutifan ne doit pas être administré pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptif.
Allaitement
On ignore si le belzutifan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est pas possible d'exclure un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson. Il convient d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par le belzutifan et pendant une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Les résultats des études expérimentales chez l'animal indiquent que le belzutifan peut altérer la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (voir «Données précliniques»). Les patientes et patients doivent être informés de ce risque. On ignore si les effets sur la fertilité sont réversibles. Le cas échéant, il convient de discuter de la planification familiale avec la patiente ou le patient.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le belzutifan peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des étourdissements, une fatigue/un épuisement et des nausées peuvent survenir après la prise du belzutifan (voir «Effets indésirables»).
Il convient de conseiller aux patients de ne reprendre le volant ou de ne recommencer à utiliser des machines que lorsqu'ils sont suffisamment sûrs que le belzutifan n'affecte pas leur aptitude à exercer ces activités.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité du belzutifan se fonde sur les données de sécurité groupées de 576 patients de quatre études cliniques, l'étude 001 (58 patients), l'étude 004 (61 patients), l'étude 005 (381 patients dont des patients japonais) et l'étude 013 (76 patients), réalisées avec la dose recommandée de 120 mg de belzutifan une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé, des CCR associés à la maladie de VHL ainsi que des CCR à un stade avancé.
La durée médiane d'exposition au belzutifan était de 9,2 mois (intervalle: de 0,1 à 55,4 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par le belzutifan étaient l'anémie (83%), la fatigue/l'épuisement (43%), les douleurs musculosquelettiques (38%), les nausées (24%) la dyspnée (21%), la constipation (18%), les étourdissements (18%) et l'hypoxie (16%).
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'anémie (29%) et l'hypoxie (12%).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 12% des patients traités par le belzutifan et incluaient l'hypoxie (7,1%), l'anémie (4,7%) et la dyspnée (1,2%).
Chez environ 18% des patients, le traitement par le belzutifan a été interrompu en raison des effets indésirables. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné une interruption du traitement par le belzutifan étaient l'anémie (7,1%), l'hypoxie (5,4%), la fatigue/l'épuisement (2,6%) et les nausées (2,4%).
Chez environ 12% des patients, la dose du belzutifan a été réduite en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné une réduction de la dose de belzutifan étaient l'hypoxie (6,3%), l'anémie (3,8%) et la fatigue/l'épuisement (1,7%).
Chez environ 2,3% des patients, le traitement par le belzutifan a été arrêté en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt du belzutifan était l'hypoxie (1,4%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables associés au belzutifan qui ont été observés lors des études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Effets indésirables observés sous Welireg, à la dose de 120 mg une fois par jour

*Les termes suivants représentent un groupe d'événements associés qui décrivent plutôt une affection qu'un événement isolé:
·Fracture (fracture vertébrale par compression, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture pathologique, fracture de la cheville, fracture des os de la face, fracture, fracture du bassin, fracture de l'omoplate, fracture vertébrale, fracture de vertèbre thoracique, fracture d'un membre supérieur, fracture du fémur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture du radius, fracture de côte, fracture de l'épaule).
·Douleurs musculosquelettiques (arthralgie, dorsalgie, myalgie, contractures musculaires, douleur thoracique, gêne thoracique)
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Anémie liée à un déficit en érythropoïétine (voir «Mises en garde et précautions»)
Dans les données de sécurité groupées, une anémie a été observée chez 84% des patients, 29% d'entre eux ayant présenté une anémie de grade 3-4. Le délai d'apparition médian d'une anémie, tous degrés de sévérité confondus, était de 51,7 jours (intervalle: de 1 jour à 27,4 mois). L'anémie a entraîné l'interruption du traitement à l'étude chez 41 (7,1%) participants et une réduction de la posologie chez 22 (3,8%) participants. L'anémie a causé l'arrêt définitif du traitement chez 2 (0,3%) participants. Selon le rapport, 165 (34%) participants s'étaient rétablis de leur anémie et 249 (51%) ne s'étaient pas encore rétablis.
Hypoxie (voir «Mises en garde et précautions»)
Dans les données de sécurité groupées, une hypoxie a été observée chez 94 (16%) patients, 70 (12%) d'entre eux ayant présenté une hypoxie de grade 3-4. L'hypoxie a entraîné l'interruption du traitement à l'étude chez 31 (5,4%) participants, une réduction de la posologie chez 36 (6,3%) participants et un arrêt définitif du traitement chez 8 (1,4%) participants.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de belzutifan. En cas de suspicion de surdosage, il faut suspendre le traitement par le belzutifan et instaurer un traitement de soutien. La dose maximale de belzutifan administrée dans les études cliniques était de 240 mg par jour (120 mg deux fois par jour ou 240 mg une fois par jour). Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu plus de 120 mg une fois par jour étaient globalement similaires à ceux observés avec les autres posologies, à l'exception d'une hypoxie de grade 3 observée à une dose de 120 mg deux fois par jour et d'une thrombocytopénie de grade 4 observée à une dose de 240 mg une fois par jour.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX74
Mécanisme d'action
Le belzutifan est un inhibiteur du facteur 2-alpha induit par l'hypoxie (HIF-2α). Le HIF-2α est un facteur de transcription qui joue un rôle dans la détection de l'oxygène en régulant les gènes qui favorisent l'adaptation à l'hypoxie. À un taux de saturation en oxygène normal, la protéine VHL cible le HIF-2α pour la dégradation dans le système ubiquitine-protéasome. Un déficit en protéine VHL fonctionnelle entraîne la stabilisation et l'accumulation du HIF-2α. Après la stabilisation, le HIF-2α migre vers le noyau de la cellule et interagit avec le facteur 1-bêta induit par l'hypoxie (HIF-1β) pour former un complexe transcriptionnel qui régule l'expression des gènes en aval, dont des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et la croissance tumorale (y compris CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Le belzutifan se lie au HIF-2α et, sous des conditions d'hypoxie ou de détérioration de la fonction de la protéine VHL, bloque l'interaction entre le HIF-2α et le HIF-1β, entraînant une réduction de la transcription et de l'expression des gènes cibles du HIF-2α.
Pharmacodynamique
La concentration plasmatique d'EPO circulante était surveillée en tant que marqueur pharmacodynamique de l'inhibition du HIF-2α. Les réductions de l'EPO étaient proportionnelles à la dose et à l'exposition, et présentaient un effet plateau à des expositions atteintes avec des doses supérieures à 120 mg une fois par jour. La suppression maximale de l'EPO s'est produite au bout de 2 semaines d'administration consécutive de Welireg (pourcentage moyen de diminution par rapport à la valeur initiale d'environ 60%). Les valeurs moyennes d'EPO sont graduellement revenues à leur niveau initial après 12 semaines de traitement.
Pharmacogénomique
Le belzutifan est principalement métabolisé par l'UGT2B17 et le CYP2C19. L'activité de ces enzymes varie parmi les porteurs de différentes variantes génétiques, ce qui peut se répercuter sur les concentrations de belzutifan. On suppose que les métaboliseurs lents présentent peu d'activité enzymatique, voire aucune. Environ 15% des Caucasiens, 11% des Latino-Américains, 6% des Afro-Américains, 38% des Asiatiques du Sud et 70% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17. Environ 2% des Caucasiens, 1% des Latino-Américains, 5% des Afro-Américains, 8% des Asiatiques du Sud et 13% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Environ 0,3% des Caucasiens, 0,1% des Latino-Américains, 0,3% des Afro-Américains, 3% des Asiatiques du Sud et 9% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19.
Les répercussions d'un phénotype de métaboliseur lent du CYP2C19 et de l'UGT2B17 sur l'exposition au belzutifan ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population. D'après le modèle pharmacocinétique de population, les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, de l'UGT2B17 ou des deux (CYP2C19 et UGT2B17) devraient présenter, à la dose recommandée, des expositions respectivement 1,3, 2,7 et 3,3 fois (ASC0-24h à l'état d'équilibre) plus élevées que le patient de référence typique (métaboliseur intermédiaire extensif de l'UGT2B17, métaboliseur extensif/intermédiaire du CYP2C19). Sur la base des analyses exposition-effet relatives à l'efficacité et à la sécurité, ainsi qu'au profil bénéfice-risque, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Efficacité clinique
Études cliniques chez des patients adultes atteints de tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
L'efficacité du belzutifan a été évaluée dans l'étude 004 (LITESPARK-004), une étude clinique ouverte de phase II, chez 61 patients atteints de la maladie de VHL confirmée par l'identification d'une mutation germinale du gène VHL, présentant au moins une tumeur solide mesurable (définie selon RECIST, v. 1.1) localisée dans le rein et ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate. Les patients inclus présentaient d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL documentées par radiologie telles que des hémangioblastomes du SNC et des TNEp. Les patients présentant une maladie métastatique ont été exclus de l'étude (qu'il s'agisse d'un CCR ou d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL). Les autres critères d'exclusion étaient notamment: la nécessité d'une intervention chirurgicale immédiate pour le traitement de la tumeur, des interventions chirurgicales lourdes dans les 4 semaines ayant précédé l'inclusion à l'étude, des événements cardiovasculaires majeurs survenus dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude, ainsi que des traitements systémiques antérieurs du CCR associé à la maladie de VHL. La présence d'une anémie ou d'une hypoxie chez les patients était contrôlée avant le début du traitement par le belzutifan, puis toutes les 2 semaines au cours du premier mois, tous les mois au cours des 5 mois suivants et enfin tous les 3 mois pendant la durée du traitement.
Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: l'âge médian était de 41 ans [intervalle: 19–66 ans], 3,3% avaient 65 ans ou plus, 52,5% étaient des hommes, 90,2% étaient blancs, 82,0% présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 16,4% avaient un indice de performance ECOG de 1. 77% des patients avaient déjà subi des interventions chirurgicales en lien avec le CCR, notamment des ablations, des néphrectomies partielles et des néphrectomies radicales.
D'après un comité de revue indépendant (CRI), le diamètre médian des lésions cibles du CCR était de 2,2 cm (intervalle: 1–6,1). Au début de l'étude, dix patients présentaient des lésions cibles du CCR d'un diamètre > 3 cm. Le temps médian entre le diagnostic radiologique des tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL ayant conduit à l'inclusion dans l'étude 004 et le traitement par Welireg était de 17,9 mois (intervalle: 2,8–96,7).
Les patients ont reçu du belzutifan à la dose de 120 mg une fois par jour. Les patients ont subi un examen radiologique env. 12 semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines pendant le traitement à l'étude d'au moins 3 ans. Après 3 ans, les patients subissent des examens radiologiques toutes les 24 semaines, ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. L'effet d'une administration intermittente et d'interruptions prolongées du traitement par le belzutifan n'a pas été étudié.
Le critère principal d'efficacité pour le traitement du CCR associé à la maladie de VHL était le taux de réponse globale (ORR), mesuré au moyen d'une évaluation radiologique réalisée par le CRI, conformément aux critères RECIST v 1.1. Les critères secondaires d'efficacité étaient, notamment, la durée de la réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (PFS), le délai de réponse (TTR) et le délai avant la chirurgie (TTS).
Le tableau 3 récapitule les résultats d'efficacité de l'étude 004 pour les tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL sur une durée de suivi médiane de 37,7 mois (intervalle: 4,2-46,1). La durée médiane de l'exposition était de 37,3 mois (intervalle: 1,9–46,1).
Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude 004 pour le CCR associé à la maladie de VHL

Pendant cette période de traitement, 7 patients sur 61 (11,5%) ont nécessité une intervention chirurgicale pour réduire la tumeur de type CCR.
Les taux de réponse objective pour les autres tumeurs associées à la maladie de VHL étaient de: 44% pour les hémangioblastomes du SNC (IC à 95%: 30,0; 58,7; 22 patients sur 50) et 90,9% pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (IC à 95%: 70,8; 98,9; 20 patients sur 22).
Études cliniques portant chez des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (CCR)
L'efficacité du belzutifan a été évaluée dans le cadre de l'étude 005 (LITESPARK-005), une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, qui a comparé le belzutifan à l'évérolimus chez 746 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant progressé après des traitements par inhibiteurs du programmed cell death (ligand) 1 (PD-1/L1) checkpoint et inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGF (séquentiellement ou en association). Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à 3 lignes de traitement antérieures et devaient présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patients présentant une hypoxie (y compris ceux nécessitant une oxygénothérapie), une insuffisance d'organe (y compris une hémoglobine < 10 g/dl, une thrombopénie, une neutropénie, des marqueurs de la coagulation > 1,5 x LSN, une créatinine sérique > 1,5 x LSN, une insuffisance hépatique modérée à sévère), un score KPS < 70%, des métastases dans le SNC et/ou une méningite carcinomateuse, une affection cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle insuffisamment contrôlée, une infection active par le VHB et des antécédents de cette infection, une vaccination par un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation ainsi qu'une immunodéficience ou un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit 120 mg de belzutifan, soit 10 mg d'évérolimus une fois par jour par voie orale. La randomisation a été stratifiée en fonction des catégories de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (favorable, intermédiaire ou défavorable) et du nombre de traitements antérieurs ciblant le récepteur du VEGF (1 ou 2-3).
Les 746 patients de l'étude 005 présentaient les caractéristiques suivantes à l'inclusion: âge médian de 63 ans (intervalle: de 22 à 90 ans), 42% étaient âgés de 65 ans ou plus; 78% étaient des hommes; 79% étaient des Blancs; 12% étaient des Asiatiques; 1,1% étaient des Noirs ou des Afro-américains; 43% présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 55% un indice de performance ECOG de 1. Traitements antérieurs: 43% avaient reçu 2 lignes de traitements antérieurs et 43% 3 lignes de traitements antérieurs. 50,5% des patients avaient déjà reçu un traitement ciblant le récepteur du VEGF, et 49,5% deux à trois traitements ciblant le récepteur du VEGF. Les traitements antérieurs comprenaient le cabozantinib (50,7%) et le lenvatinib (1,7%). La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était la suivante: 22% favorable, 66% intermédiaire et 12% défavorable.
Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), évaluée par une BICR selon les critères RECIST v1.1, et la survie globale (OS). Le taux de réponse objective (ORR), évalué par une BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS et de l'ORR chez les patients randomisés ayant reçu Welireg par rapport à ceux ayant reçu l'évérolimus. Dans l'analyse de la meilleure réponse globale (BOR), un taux supérieur de progression de la maladie a été rapporté dans le groupe belzutifan que dans le groupe évérolimus (33,7% contre 21,5%). Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire pour le CCR avancé de l'étude 005 sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité (évaluation d'une BICR) pour le belzutifan dans le cadre de l'étude 005

Dans l'analyse finale, après une durée médiane de suivi de 19,6 mois, l'OS n'a pas atteint une signification statistique (HR de 0,92, IC à 95%: 0,77;1,10; maturité des données d'OS de 69%).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du belzutifan chez les personnes saines était similaire à celle constatée chez les patients présentant des tumeurs solides, y compris un CCR avancé. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique simulée à l'état d'équilibre (CV%) de la Cmax est de 1,5 μg/ml (46%) et celle de l'ASC0-24h est de 20,8 µg•h/ml (64%) chez les patients qui sont traités par 120 mg de belzutifan. L'état d'équilibre est atteint après environ 3 jours.
Absorption
Après l'administration d'une dose orale unique de 120 mg de belzutifan, les concentrations plasmatiques maximales du belzutifan étaient atteintes 1,5 heure après l'administration (Tmax médian).
Effet de l'alimentation
Un repas riche en matières grasses et en calories a retardé le pic de concentration du belzutifan d'env. 2 heures et aucun effet sur l'exposition (ASC) n'a été observé. Après un repas riche en matières grasses et en calories, une baisse modérée, mais non cliniquement significative, de la Cmax (de 24%) a été constatée. Le belzutifan peut donc être pris sans tenir compte des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen (CV%) est de 120 l (29%). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du belzutifan est de 45%. Le rapport de concentration sang/plasma du belzutifan est de 0,88.
Métabolisme
Le belzutifan est métabolisé majoritairement par la glucuronidation médiée par l'UGT2B17 et l'oxydation médiée par le CYP2C19 et, dans une moindre proportion, par le CYP3A4. Tant l'UGT2B17 que le CYP2C19 présentent des polymorphismes génétiques (voir «Propriétés/Effets»).
Élimination
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance moyenne (CV%) est de 5,89 l/h (61%) et sa demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 14 heures.
Après administration orale de belzutifan radiomarqué à des sujets sains, environ 49,6% de la dose a été excrétée dans les urines et 51,7% dans les selles (principalement sous forme de métabolites inactifs). Environ 6% de la dose a été retrouvée sous la forme de substance active initiale dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC plasmatiques augmentent de façon proportionnelle sur une plage de doses comprises entre 20 mg et 120 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur le belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints d'une tumeur, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition moyenne au belzutifan entre les sujets présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ LSN) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et ASAT indifférente). Dans une étude pharmacocinétique, l'exposition au belzutifan (ASC0-INF) a augmenté de 52% chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) comparé aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique n'ont pas été étudiés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur le belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints d'une tumeur, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition moyenne au belzutifan entre les sujets présentant une fonction rénale normale et ceux présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (évaluée à l'aide du DFGe). Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale, l'exposition au belzutifan (ASC0-INF) a diminué de 6% lorsque le belzutifan a été administré 2 heures avant l'hémodialyse et a augmenté de 14% lorsqu'il a été administré immédiatement après l'hémodialyse comparé à l'exposition chez les sujets présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Effets de l'âge, du sexe, de l'appartenance ou de l'origine ethnique et du poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (de 19 à 90 ans), le sexe, l'appartenance (non Latino-américains, Latino-américains) ou l'origine ethnique (Blancs, Noirs, Asiatiques, Amérindiens, insulaires du Pacifique) et le poids corporel (de 42 à 166 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du belzutifan. En raison des fréquences variables des enzymes responsables du métabolisme, des personnes d'origine ethnique différente peuvent présenter des différences d'exposition (voir «Propriétés/Effets»).
Polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 combinés
Les patients qui sont des métaboliseurs lents tant de l'UGT2B17 que du CYP2C19 présentent des expositions au belzutifan plus élevées, ce qui peut augmenter l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration unique ou répétée
Aucune étude formelle de toxicité aiguë n'a été réalisée. La toxicité après une dose unique a toutefois été évaluée dans le cadre d'études de toxicité avec administration orale répétée, chez le rat (de 2 à 200 mg/kg/jour) et le chien (de 1 à 30 mg/kg/jour). Aucune toxicité aiguë n'a été constatée dans ces études.
Les études de toxicité avec administration orale répétée ont été menées pendant une durée maximale de 3 mois chez le rat et le chien. Chez ces animaux, des diminutions réversibles des paramètres érythrocytaires ont été observées à des expositions inférieures à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg par jour. Chez le rat, le belzutifan a causé une atrophie/dégénérescence testiculaire irréversible et une oligospermie à des expositions inférieures à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg par jour. Chez le chien, aucune toxicité testiculaire n'a été observée à des expositions allant jusqu'à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg par jour.
Génotoxicité
Lors de tests de mutagenèse bactérienne et de micronoyau in vitro, ainsi que de micronoyau in vivo chez le rat, le belzutifan ne s'est pas avéré génotoxique.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité sur le belzutifan ne sont pas terminées.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
Aucune étude de fertilité concernant le belzutifan n'a été réalisée. Dans l'étude de toxicité avec administration répétée de 3 mois menée chez le rat, une dégénérescence/atrophie irréversible des testicules a été observée à des expositions inférieures à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg. Aucune anomalie n'a été observée au niveau des organes reproducteurs femelles lors d'études de toxicité de 3 mois menées chez le rat et le chien.
Développement
Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, l'administration de belzutifan pendant l'organogenèse a entraîné une létalité embryofœtale allant jusqu'à 100%, une réduction du poids corporel et des anomalies du squelette chez le fœtus à des expositions comparables ou inférieures à celle constatée chez l'humain à la dose recommandée de 120 mg. Au vu de la létalité embryofœtale observée chez les rats traités par le belzutifan, aucune étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68531 (Swissmedic)

Présentation

Welireg 40 mg:
90 comprimés pelliculés dans un flacon (A).
90 (3 x 30) comprimés pelliculés dans un emballage blister (A).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne

Mise à jour de l’information

Mars 2025
MK6482-T-blister pack/RCN000027747-CH