Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX74
Mécanisme d'action
Le belzutifan est un inhibiteur du facteur 2-alpha induit par l'hypoxie (HIF-2α). Le HIF-2α est un facteur de transcription qui joue un rôle dans la détection de l'oxygène en régulant les gènes qui favorisent l'adaptation à l'hypoxie. À un taux de saturation en oxygène normal, la protéine VHL cible le HIF-2α pour la dégradation dans le système ubiquitine-protéasome. Un déficit en protéine VHL fonctionnelle entraîne la stabilisation et l'accumulation du HIF-2α. Après la stabilisation, le HIF-2α migre vers le noyau de la cellule et interagit avec le facteur 1-bêta induit par l'hypoxie (HIF-1β) pour former un complexe transcriptionnel qui régule l'expression des gènes en aval, dont des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et la croissance tumorale (y compris CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Le belzutifan se lie au HIF-2α et, sous des conditions d'hypoxie ou de détérioration de la fonction de la protéine VHL, bloque l'interaction entre le HIF-2α et le HIF-1β, entraînant une réduction de la transcription et de l'expression des gènes cibles du HIF-2α.
Pharmacodynamique
La concentration plasmatique d'EPO circulante était surveillée en tant que marqueur pharmacodynamique de l'inhibition du HIF-2α. Les réductions de l'EPO étaient proportionnelles à la dose et à l'exposition, et présentaient un effet plateau à des expositions atteintes avec des doses supérieures à 120 mg une fois par jour. La suppression maximale de l'EPO s'est produite au bout de 2 semaines d'administration consécutive de Welireg (pourcentage moyen de diminution par rapport à la valeur initiale d'environ 60%). Les valeurs moyennes d'EPO sont graduellement revenues à leur niveau initial après 12 semaines de traitement.
Pharmacogénomique
Le belzutifan est principalement métabolisé par l'UGT2B17 et le CYP2C19. L'activité de ces enzymes varie parmi les porteurs de différentes variantes génétiques, ce qui peut se répercuter sur les concentrations de belzutifan. On suppose que les métaboliseurs lents présentent peu d'activité enzymatique, voire aucune. Environ 15% des Caucasiens, 11% des Latino-Américains, 6% des Afro-Américains, 38% des Asiatiques du Sud et 70% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17. Environ 2% des Caucasiens, 1% des Latino-Américains, 5% des Afro-Américains, 8% des Asiatiques du Sud et 13% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Environ 0,3% des Caucasiens, 0,1% des Latino-Américains, 0,3% des Afro-Américains, 3% des Asiatiques du Sud et 9% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19.
Les répercussions d'un phénotype de métaboliseur lent du CYP2C19 et de l'UGT2B17 sur l'exposition au belzutifan ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population. D'après le modèle pharmacocinétique de population, les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, de l'UGT2B17 ou des deux (CYP2C19 et UGT2B17) devraient présenter, à la dose recommandée, des expositions respectivement 1,3, 2,7 et 3,3 fois (ASC0-24h à l'état d'équilibre) plus élevées que le patient de référence typique (métaboliseur intermédiaire extensif de l'UGT2B17, métaboliseur extensif/intermédiaire du CYP2C19). Sur la base des analyses exposition-effet relatives à l'efficacité et à la sécurité, ainsi qu'au profil bénéfice-risque, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Efficacité clinique
Études cliniques chez des patients adultes atteints de tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
L'efficacité du belzutifan a été évaluée dans l'étude 004 (LITESPARK-004), une étude clinique ouverte de phase II, chez 61 patients atteints de la maladie de VHL confirmée par l'identification d'une mutation germinale du gène VHL, présentant au moins une tumeur solide mesurable (définie selon RECIST, v. 1.1) localisée dans le rein et ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate. Les patients inclus présentaient d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL documentées par radiologie telles que des hémangioblastomes du SNC et des TNEp. Les patients présentant une maladie métastatique ont été exclus de l'étude (qu'il s'agisse d'un CCR ou d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL). Les autres critères d'exclusion étaient notamment: la nécessité d'une intervention chirurgicale immédiate pour le traitement de la tumeur, des interventions chirurgicales lourdes dans les 4 semaines ayant précédé l'inclusion à l'étude, des événements cardiovasculaires majeurs survenus dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude, ainsi que des traitements systémiques antérieurs du CCR associé à la maladie de VHL. La présence d'une anémie ou d'une hypoxie chez les patients était contrôlée avant le début du traitement par le belzutifan, puis toutes les 2 semaines au cours du premier mois, tous les mois au cours des 5 mois suivants et enfin tous les 3 mois pendant la durée du traitement.
Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: l'âge médian était de 41 ans [intervalle: 19–66 ans], 3,3% avaient 65 ans ou plus, 52,5% étaient des hommes, 90,2% étaient blancs, 82,0% présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 16,4% avaient un indice de performance ECOG de 1. 77% des patients avaient déjà subi des interventions chirurgicales en lien avec le CCR, notamment des ablations, des néphrectomies partielles et des néphrectomies radicales.
D'après un comité de revue indépendant (CRI), le diamètre médian des lésions cibles du CCR était de 2,2 cm (intervalle: 1–6,1). Au début de l'étude, dix patients présentaient des lésions cibles du CCR d'un diamètre > 3 cm. Le temps médian entre le diagnostic radiologique des tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL ayant conduit à l'inclusion dans l'étude 004 et le traitement par Welireg était de 17,9 mois (intervalle: 2,8–96,7).
Les patients ont reçu du belzutifan à la dose de 120 mg une fois par jour. Les patients ont subi un examen radiologique env. 12 semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines pendant le traitement à l'étude d'au moins 3 ans. Après 3 ans, les patients subissent des examens radiologiques toutes les 24 semaines, ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. L'effet d'une administration intermittente et d'interruptions prolongées du traitement par le belzutifan n'a pas été étudié.
Le critère principal d'efficacité pour le traitement du CCR associé à la maladie de VHL était le taux de réponse globale (ORR), mesuré au moyen d'une évaluation radiologique réalisée par le CRI, conformément aux critères RECIST v 1.1. Les critères secondaires d'efficacité étaient, notamment, la durée de la réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (PFS), le délai de réponse (TTR) et le délai avant la chirurgie (TTS).
Le tableau 3 récapitule les résultats d'efficacité de l'étude 004 pour les tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL sur une durée de suivi médiane de 37,7 mois (intervalle: 4,2-46,1). La durée médiane de l'exposition était de 37,3 mois (intervalle: 1,9–46,1).
Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude 004 pour le CCR associé à la maladie de VHL

Pendant cette période de traitement, 7 patients sur 61 (11,5%) ont nécessité une intervention chirurgicale pour réduire la tumeur de type CCR.
Les taux de réponse objective pour les autres tumeurs associées à la maladie de VHL étaient de: 44% pour les hémangioblastomes du SNC (IC à 95%: 30,0; 58,7; 22 patients sur 50) et 90,9% pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (IC à 95%: 70,8; 98,9; 20 patients sur 22).
Études cliniques portant chez des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (CCR)
L'efficacité du belzutifan a été évaluée dans le cadre de l'étude 005 (LITESPARK-005), une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, qui a comparé le belzutifan à l'évérolimus chez 746 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant progressé après des traitements par inhibiteurs du programmed cell death (ligand) 1 (PD-1/L1) checkpoint et inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGF (séquentiellement ou en association). Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à 3 lignes de traitement antérieures et devaient présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patients présentant une hypoxie (y compris ceux nécessitant une oxygénothérapie), une insuffisance d'organe (y compris une hémoglobine < 10 g/dl, une thrombopénie, une neutropénie, des marqueurs de la coagulation > 1,5 x LSN, une créatinine sérique > 1,5 x LSN, une insuffisance hépatique modérée à sévère), un score KPS < 70%, des métastases dans le SNC et/ou une méningite carcinomateuse, une affection cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle insuffisamment contrôlée, une infection active par le VHB et des antécédents de cette infection, une vaccination par un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation ainsi qu'une immunodéficience ou un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit 120 mg de belzutifan, soit 10 mg d'évérolimus une fois par jour par voie orale. La randomisation a été stratifiée en fonction des catégories de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (favorable, intermédiaire ou défavorable) et du nombre de traitements antérieurs ciblant le récepteur du VEGF (1 ou 2-3).
Les 746 patients de l'étude 005 présentaient les caractéristiques suivantes à l'inclusion: âge médian de 63 ans (intervalle: de 22 à 90 ans), 42% étaient âgés de 65 ans ou plus; 78% étaient des hommes; 79% étaient des Blancs; 12% étaient des Asiatiques; 1,1% étaient des Noirs ou des Afro-américains; 43% présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 55% un indice de performance ECOG de 1. Traitements antérieurs: 43% avaient reçu 2 lignes de traitements antérieurs et 43% 3 lignes de traitements antérieurs. 50,5% des patients avaient déjà reçu un traitement ciblant le récepteur du VEGF, et 49,5% deux à trois traitements ciblant le récepteur du VEGF. Les traitements antérieurs comprenaient le cabozantinib (50,7%) et le lenvatinib (1,7%). La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était la suivante: 22% favorable, 66% intermédiaire et 12% défavorable.
Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), évaluée par une BICR selon les critères RECIST v1.1, et la survie globale (OS). Le taux de réponse objective (ORR), évalué par une BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS et de l'ORR chez les patients randomisés ayant reçu Welireg par rapport à ceux ayant reçu l'évérolimus. Dans l'analyse de la meilleure réponse globale (BOR), un taux supérieur de progression de la maladie a été rapporté dans le groupe belzutifan que dans le groupe évérolimus (33,7% contre 21,5%). Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire pour le CCR avancé de l'étude 005 sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité (évaluation d'une BICR) pour le belzutifan dans le cadre de l'étude 005

Dans l'analyse finale, après une durée médiane de suivi de 19,6 mois, l'OS n'a pas atteint une signification statistique (HR de 0,92, IC à 95%: 0,77;1,10; maturité des données d'OS de 69%).