Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX74
Mécanisme d'action
Le belzutifan est un inhibiteur du facteur 2-alpha induit par l'hypoxie (HIF-2α). Le HIF-2α est un facteur de transcription qui joue un rôle dans la détection de l'oxygène en régulant les gènes qui favorisent l'adaptation à l'hypoxie. À un taux de saturation en oxygène normal, la protéine VHL cible le HIF-2α pour la dégradation dans le système ubiquitine-protéasome. Un déficit en protéine VHL fonctionnelle entraîne la stabilisation et l'accumulation du HIF-2α. Après la stabilisation, le HIF-2α migre vers le noyau de la cellule et interagit avec le facteur 1-bêta induit par l'hypoxie (HIF-1β) pour former un complexe transcriptionnel qui régule l'expression des gènes en aval, dont des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et la croissance tumorale (y compris CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Le belzutifan se lie au HIF-2α et, sous des conditions d'hypoxie ou de détérioration de la fonction de la protéine VHL, bloque l'interaction entre le HIF-2α et le HIF-1β, entraînant une réduction de la transcription et de l'expression des gènes cibles du HIF-2α.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques du belzutifan ont été évalués chez des patients atteints d'un CCR associé à la maladie de VHL (étude 004) et chez des patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé, non associées à la maladie de VHL (étude 001). La concentration plasmatique d'EPO circulante était surveillée en tant que marqueur pharmacodynamique de l'inhibition du HIF-2α. Le traitement par le belzutifan, à tous les niveaux de dose, a entraîné des réductions de l'EPO. Celles-ci étaient proportionnelles à la dose et à l'exposition, et présentaient un effet plateau à des expositions atteintes avec des doses supérieures à 120 mg une fois par jour. Chez les patients atteints d'un CCR associé à la maladie de VHL et recevant 120 mg de belzutifan une fois par jour, la suppression maximale de la concentration d'EPO a été observée après 2 semaines de traitement (diminution moyenne d'environ 60% par rapport à la valeur initiale). Les valeurs moyennes d'EPO sont graduellement revenues à leur niveau initial après 12 semaines de traitement.
Pharmacogénomique
Le belzutifan est principalement métabolisé par l'UGT2B17 et le CYP2C19. L'activité de ces enzymes varie parmi les porteurs de différentes variantes génétiques, ce qui peut se répercuter sur les concentrations de belzutifan. On suppose que les métaboliseurs lents ne présentent aucune activité enzymatique. Environ 15% des Caucasiens, 11% des Latino-Américains, 6% des Afro-Américains, 38% des Asiatiques du Sud et 70% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17. Environ 2% des Caucasiens, 1% des Latino-Américains, 5% des Afro-Américains, 8% des Asiatiques du Sud et 13% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Environ 0,3% des Caucasiens, 0,1% des Latino-Américains, 0,3% des Afro-Américains, 3% des Asiatiques du Sud et 9% des Asiatiques de l'Est sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19.
Les répercussions d'un phénotype de métaboliseur lent du CYP2C19 et de l'UGT2B17 sur l'exposition au belzutifan ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population. D'après cette analyse, les patients atteints d'un CCR associé à la maladie de VHL et métaboliseurs lents de l'UGT2B17, du CYP2C19 ou des deux devraient présenter, à la dose recommandée, des expositions respectivement 1,5, 1,6 et 2,3 fois (ASC0-24h à l'état d'équilibre) plus élevées que le patient de référence typique (métaboliseur intermédiaire de l'UGT2B17, non métaboliseur lent du CYP2C19). Sur la base des analyses exposition-effet relatives à l'efficacité et à la sécurité, ainsi qu'au profil bénéfice-risque, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Efficacité clinique
L'efficacité du belzutifan a été évaluée dans l'étude 004, une étude clinique ouverte de phase II, chez 61 patients atteints de la maladie de VHL confirmée par l'identification d'une mutation germinale du gène VHL, présentant au moins une tumeur solide mesurable (définie selon RECIST, v. 1.1) localisée dans le rein et ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate. Les patients inclus présentaient d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL documentées par radiologie telles que des hémangioblastomes du SNC et des TNEp. Les patients présentant une maladie métastatique ont été exclus de l'étude (qu'il s'agisse d'un CCR ou d'autres tumeurs associées à la maladie de VHL). Les autres critères d'exclusion étaient notamment: la nécessité d'une intervention chirurgicale immédiate pour le traitement de la tumeur, des interventions chirurgicales lourdes dans les 4 semaines ayant précédé l'inclusion à l'étude, des événements cardiovasculaires majeurs survenus dans les 6 mois avant l'administration du traitement à l'étude, ainsi que des traitements systémiques antérieurs du CCR associé à la maladie de VHL. La présence d'une anémie ou d'une hypoxie chez les patients était contrôlée avant le début du traitement par le belzutifan, puis toutes les 2 semaines au cours du premier mois, tous les mois au cours des 5 mois suivants et enfin tous les 3 mois pendant la durée du traitement.
Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: l'âge médian était de 41 ans [intervalle: 19–66 ans], 3,3% avaient 65 ans ou plus, 52,5% étaient des hommes, 90,2% étaient blancs, 82,0% présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 16,4% avaient un indice de performance ECOG de 1. 77% des patients avaient déjà subi des interventions chirurgicales en lien avec le CCR, notamment des ablations, des néphrectomies partielles et des néphrectomies radicales.
D'après un comité de revue indépendant (CRI), le diamètre médian des lésions cibles du CCR était de 2,2 cm (intervalle: 1–6,1). Au début de l'étude, dix patients présentaient des lésions cibles du CCR d'un diamètre > 3 cm. Le temps médian entre le diagnostic radiologique des tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL ayant conduit à l'inclusion dans l'étude 004 et le traitement par Welireg était de 17,9 mois (intervalle: 2,8–96,7).
Les patients ont reçu du belzutifan à la dose de 120 mg une fois par jour. Les patients ont subi un examen radiologique env. 12 semaines après le début du traitement, puis toutes les 12 semaines pendant le traitement à l'étude d'au moins 3 ans. Après 3 ans, les patients subissent des examens radiologiques toutes les 24 semaines, ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. L'effet d'une administration intermittente et d'interruptions prolongées du traitement par le belzutifan n'a pas été étudié.
Le critère principal d'efficacité pour le traitement du CCR associé à la maladie de VHL était le taux de réponse globale (ORR), mesuré au moyen d'une évaluation radiologique réalisée par le CRI, conformément aux critères RECIST v 1.1. Les critères secondaires d'efficacité étaient, notamment, la durée de la réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (PFS), le délai de réponse (TTR) et le délai avant la chirurgie (TTS).
Le tableau 3 récapitule les résultats d'efficacité de l'étude 004 pour les tumeurs de type CCR associées à la maladie de VHL sur une durée de suivi médiane de 37,7 mois (intervalle: 4,2-46,1). La durée médiane de l'exposition était de 37,3 mois (intervalle: 1,9–46,1).
Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude 004 pour le CCR associé à la maladie de VHL

Pendant cette période de traitement, 7 patients sur 61 (11,5%) ont nécessité une intervention chirurgicale pour réduire la tumeur de type CCR.
Les taux de réponse objective pour les autres tumeurs associées à la maladie de VHL étaient de: 44% pour les hémangioblastomes du SNC (IC à 95%: 30,0; 58,7; 22 patients sur 50) et 90,9% pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (IC à 95%: 70,8; 98,9; 20 patients sur 22).