Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du belzutifan chez les personnes saines était similaire à celle constatée chez les patients présentant des tumeurs solides comme un CCR avancé. Dans une analyse réalisée d'après un modèle pharmacocinétique de population, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre (GCV%) de la Cmax et de l'ASC0-24h du belzutifan à la dose de 120 mg une fois par jour chez les patients atteints d'un CCR associé à la maladie de VHL ont été estimées à 1,4 μg/ml (39,8%) et 16,7 µg•h/ml (52,3%). L'état d'équilibre est atteint après environ 3 jours de traitement par le belzutifan à raison d'une dose par jour.
Absorption
Après l'administration d'une dose orale unique de 120 mg de belzutifan, les concentrations plasmatiques maximales du belzutifan étaient atteintes 1,5 heure après l'administration (Tmax médian).
Effet de l'alimentation
Un repas riche en matières grasses et en calories a retardé le pic de concentration du belzutifan d'env. 2 heures et aucun effet sur l'exposition (ASC) n'a été observé. Après un repas riche en matières grasses et en calories, une baisse modérée, mais non cliniquement significative, de la Cmax (de 35%) a été constatée. Le belzutifan peut donc être pris sans tenir compte des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre du belzutifan après une dose orale est de 130 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du belzutifan est de 45%. Le rapport de concentration sang/plasma du belzutifan est de 0,88.
Métabolisme
Les principales voies métaboliques du belzutifan sont la glucuronidation médiée par l'UGT2B17 et l'oxydation médiée par le CYP2C19. Tant l'UGT2B17 que le CYP2C19 présentent des polymorphismes génétiques (voir «Propriétés/Effets»).
Élimination
La clairance apparente moyenne du belzutifan est de 7,3 l/h et sa demi-vie d'élimination moyenne est de 14 h.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC plasmatiques ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après administration de doses allant jusqu'à la posologie recommandée pour le belzutifan.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients atteints de troubles légers de la fonction hépatique (selon la classification du NCI) n'a pas indiqué d'augmentation significative de l'exposition (ASC). La pharmacocinétique du belzutifan n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune augmentation significative de l'exposition (ASC) n'a été observée chez les patients atteints de troubles légers ou modérés de la fonction rénale. L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas identifié les troubles de la fonction rénale (évalué d'après le DFGe) comme une covariable significative. La pharmacocinétique du belzutifan n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Effets de l'âge, du sexe, de l'appartenance ou de l'origine ethnique et du poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe, l'appartenance ou l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du belzutifan. En raison des fréquences variables des enzymes responsables du métabolisme, des personnes d'origine ethnique différente peuvent présenter des différences d'exposition (voir «Propriétés/Effets»).
Polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 combinés
Les patients qui sont des métaboliseurs lents tant de l'UGT2B17 que du CYP2C19 présentent des expositions au belzutifan plus élevées, ce qui peut augmenter l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).