Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du belzutifan chez les personnes saines était similaire à celle constatée chez les patients présentant des tumeurs solides, y compris un CCR avancé. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique simulée à l'état d'équilibre (CV%) de la Cmax est de 1,5 μg/ml (46%) et celle de l'ASC0-24h est de 20,8 µg•h/ml (64%) chez les patients qui sont traités par 120 mg de belzutifan. L'état d'équilibre est atteint après environ 3 jours.
Absorption
Après l'administration d'une dose orale unique de 120 mg de belzutifan, les concentrations plasmatiques maximales du belzutifan étaient atteintes 1,5 heure après l'administration (Tmax médian).
Effet de l'alimentation
Un repas riche en matières grasses et en calories a retardé le pic de concentration du belzutifan d'env. 2 heures et aucun effet sur l'exposition (ASC) n'a été observé. Après un repas riche en matières grasses et en calories, une baisse modérée, mais non cliniquement significative, de la Cmax (de 24%) a été constatée. Le belzutifan peut donc être pris sans tenir compte des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen (CV%) est de 120 l (29%). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du belzutifan est de 45%. Le rapport de concentration sang/plasma du belzutifan est de 0,88.
Métabolisme
Le belzutifan est métabolisé majoritairement par la glucuronidation médiée par l'UGT2B17 et l'oxydation médiée par le CYP2C19 et, dans une moindre proportion, par le CYP3A4. Tant l'UGT2B17 que le CYP2C19 présentent des polymorphismes génétiques (voir «Propriétés/Effets»).
Élimination
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance moyenne (CV%) est de 5,89 l/h (61%) et sa demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 14 heures.
Après administration orale de belzutifan radiomarqué à des sujets sains, environ 49,6% de la dose a été excrétée dans les urines et 51,7% dans les selles (principalement sous forme de métabolites inactifs). Environ 6% de la dose a été retrouvée sous la forme de substance active initiale dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC plasmatiques augmentent de façon proportionnelle sur une plage de doses comprises entre 20 mg et 120 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur le belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints d'une tumeur, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition moyenne au belzutifan entre les sujets présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ LSN) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et ASAT indifférente). Dans une étude pharmacocinétique, l'exposition au belzutifan (ASC0-INF) a augmenté de 52% chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) comparé aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique n'ont pas été étudiés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur le belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints d'une tumeur, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition moyenne au belzutifan entre les sujets présentant une fonction rénale normale et ceux présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (évaluée à l'aide du DFGe). Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale, l'exposition au belzutifan (ASC0-INF) a diminué de 6% lorsque le belzutifan a été administré 2 heures avant l'hémodialyse et a augmenté de 14% lorsqu'il a été administré immédiatement après l'hémodialyse comparé à l'exposition chez les sujets présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Effets de l'âge, du sexe, de l'appartenance ou de l'origine ethnique et du poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (de 19 à 90 ans), le sexe, l'appartenance (non Latino-américains, Latino-américains) ou l'origine ethnique (Blancs, Noirs, Asiatiques, Amérindiens, insulaires du Pacifique) et le poids corporel (de 42 à 166 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du belzutifan. En raison des fréquences variables des enzymes responsables du métabolisme, des personnes d'origine ethnique différente peuvent présenter des différences d'exposition (voir «Propriétés/Effets»).
Polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 combinés
Les patients qui sont des métaboliseurs lents tant de l'UGT2B17 que du CYP2C19 présentent des expositions au belzutifan plus élevées, ce qui peut augmenter l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).