Propriétés/Effets

Code ATC
J01GB01
Mécanisme d’action
La tobramycine est un antibiotique aminoside produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en interrompant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, une destruction progressive de l’enveloppe cellulaire et, finalement, la mort de la cellule. A des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices, elle a un effet bactéricide.
Valeurs seuil
Les seuils de sensibilité établis pour l’utilisation parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptés à l’utilisation du médicament par inhalation. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose exercent un effet inhibiteur sur l’activité biologique locale des aminosides inhalés. Par conséquent, les concentrations de tobramycine dans les expectorations après inhalation doivent être 10 à 25 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de P. aeruginosa afin de réprimer la croissance et de maintenir une activité bactéricide. Dans des études cliniques contrôlées, 97% des patients recevant la solution de tobramycine en nébulisation ont atteint des concentrations d’expectoration 10 fois supérieures à la CMI la plus élevée pour P. aeruginosa cultivée à partir du patient, et 95% des patients ont atteint 25 fois la CMI la plus élevée.
Sensibilité
Comme il n’existe pas de seuils de sensibilité conventionnels pour l’administration par inhalation, la classification des organismes comme sensibles ou insensibles à la tobramycine par inhalation doit être effectuée avec précaution.
Dans les études cliniques sur la solution de tobramycine inhalée (TOBI), la plupart des patients présentant des isolats de P. aeruginosa ayant une CMI de tobramycine <128 µg/ml au début de l’étude ont montré une amélioration de la fonction pulmonaire après le traitement avec TOBI. Les patients présentant un isolat de P. aeruginosa avec une CMI de ³128 µg/ml au début de l’étude sont moins susceptibles de présenter une réponse clinique. Cependant, sept des 13 patients (54%) dans les études contrôlées par placebo chez lesquels des isolats avec une CMI de ³128 µg/ml ont été détectés ont montré une amélioration de la fonction pulmonaire avec l’utilisation de TOBI.
Sur la base des données in vitro et/ou de l’expérience acquise dans les études cliniques, on peut s’attendre à ce que les organismes responsables d’infections pulmonaires dans la mucoviscidose répondent au traitement par Vantobra de la manière suivante:

Le traitement alternant 28 jours de traitement et 28 jours de pause dans les essais cliniques a montré une augmentation faible mais significative de la concentration minimale inhibitrice de tobramycine, d’amikacine et de gentamicine dans les isolats de P. aeruginosa analysés. Chaque phase de traitement supplémentaire de 6 mois a entraîné une augmentation incrémentielle d’un ordre de grandeur similaire à celle observée avec un traitement de 6 mois dans les études contrôlées. Le mécanisme de résistance aux aminosides le plus répandu observé dans les isolats provenant de patients atteints de mucoviscidose chroniquement infectés par P. aeruginosa est l’imperméabilité, qui se caractérise par une insensibilité générale à tous les aminosides. Les P. aeruginosa isolés de patients atteints de mucoviscidose présentent également une résistance adaptative aux aminosides, caractérisée par le fait que les agents pathogènes redeviennent plus sensibles lorsque l’antibiotique n’est plus présent.
Autres informations
Rien n’indique que les patients traités par la solution de tobramycine en nébulisation pendant une période allant jusqu’à 18 mois présentent un risque plus élevé d’infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans que celui attendu chez les patients non traités. Les espèces d’Aspergillus ont été isolées plus fréquemment dans les expectorations des patients traités, mais des maladies cliniques telles que l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) ont été rapportées rarement et à une fréquence similaire à celle du groupe témoin.
Propriétés de l’aérosol
Tableau 2: Données de performance comparatives des lots utilisés pour les essais cliniques et des lots de référence: nébuliseur1 Vantobra/Tolero et TOBI/PARI LC PLUS2.

*Résultats de la simulation de respiration et des mesures d’impact
1 connecté à un contrôleur eBase ou à un contrôleur eFlowrapid
2 connecté à un compresseur PARI Boy SX
Le taux de distribution de Vantobra avec le nébuliseur Tolero, contrairement au nébuliseur PARI LC PLUS, est indépendant du schéma respiratoire, c’est-à-dire identique chez l’adulte ou l’enfant.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d’action.
Efficacité clinique
Les données disponibles issues d’une étude clinique contrôlée sur un cycle de traitement montrent que l’amélioration de la fonction pulmonaire par rapport à la valeur initiale s’est maintenue pendant les 28 jours d’interruption du traitement.
Dans l’étude 12012.101, le VEMS s’est amélioré de 8,2 ± 9,4% avec Vantobra et de 4,8 ± 9,6% avec le traitement de référence au cours du premier cycle de traitement par rapport à la valeur initiale, démontrant ainsi la non-infériorité en termes d’efficacité (p = 0,0005). La réduction des UFC en tant qu’indicateur de la suppression de P. aeruginosa était comparable pour Vantobra et le produit de référence.