Composition

Principes actifs
Paracétamol, caféine.
Excipients
Povidone K29-32, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (correspond à 1,59 mg de sodium par comprimé), dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement contre les douleurs d'une intensité faible à moyenne (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs pendant la menstruation, douleurs après blessures, douleurs lors de refroidissements).

Posologie/Mode d’emploi

La dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage, il faut s'assurer que les médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol.
Adultes: 1–2 comprimés.
Au besoin, la prise peut être répétée toutes les six heures, sans pour autant dépasser une dose journalière totale de 8 comprimés pour un adulte.
Avaler les comprimés sans les croquer, avec suffisamment de liquide, ou les laisser se désagréger dans un peu de liquide, et boire ensuite un demi-verre de liquide. Les comprimés ne doivent pas être partagés au niveau du sillon décoratif.
Un surdosage peut entraîner de très graves lésions hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 3 g (cf. aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant.

Enfants et adolescents
Paracetamol-Mepha extra n'est pas adapté aux enfants et aux adolescents. La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.

Contre-indications

·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex propacétamol) ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.
·Hypersensibilité à la caféine et aux autres xanthines.
·Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose du foie et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
·Hyperbilirubinémie héréditaire constitutionnelle (maladie de Gilbert).

Mises en garde et précautions

Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min)
·Insuffisance hépatique.
·Carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).
·Utilisation simultanée de médicaments potentiellement toxiques pour le foie ou d'inducteurs des enzymes hépatiques.
Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (cf. «Surdosage»).
Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. Celui-ci peut potentialiser l'hépatotoxicité du paracétamol, notamment en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
Il faut attirer l'attention du patient sur le fait que l'on ne doit pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale. Des douleurs persistantes nécessitent une mise au point médicale.
La prise prolongée d'analgésiques, en particulier en cas d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des lésions rénales durables impliquant un risque de défaillance rénale (néphropathie due aux analgésiques).
Il faut également signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entraîner à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de tête (céphalées dues aux analgésiques).
Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.
Une consommation excessive de caféine sous forme de café, de thé et de boissons en boîte contenant de la caféine doit être évitée pendant l'absorption de Paracetamol-Mepha extra.
En raison du potentiel arythmogène de la caféine, il convient d'être particulièrement prudent avec les patients souffrant d'arythmies et/ou de palpitations cardiaques.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose unitaire, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Paracétamol
Alcool (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
Salicylamide: le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
Probénécide: le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
Cholestyramine: la cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
Caféine
Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfiram réduisent la dégradation de la caféine dans le foie, tandis que les barbiturates et le tabac l'accélèrent.
L'administration concomitante de substances inhibitrices de la gyrase (de type acide carbonique de quinolone) peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite, la paraxanthine.
Inducteurs enzymatiques
Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Effet de Paracetamol-Mepha extra sur d'autres médicaments
Paracétamol
L'effet anticoagulant de la warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
Caféine
Réduction de l'effet des sédatifs, tels que les barbituriques et les antihistaminiques.
Réduction de l'élimination de la théophylline.
La caféine agit en synergie avec l'effet tachycardisant par exemple des sympathomimétiques, de la thyroxine, etc.
Accroissement de l'élimination du lithium.
Augmentation de la dépendance potentielle à l'égard de substances de type éphédrine.
Effet d'autres médicaments sur Paracetamol-Mepha extra
Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de zidovudine et de paracétamol.

Grossesse, allaitement

Paracetamol-Mepha extra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. La prudence est de mise lors de l'utilisation de Paracetamol-Mepha extra pendant l'allaitement. Le traitement ne doit pas être utilisé sans avis médical pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Sur la base des expériences dont on dispose à ce jour, on peut considérer que la prise de paracétamol correctement dosé pendant la grossesse est relativement peu nocive par rapport aux risques de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
L'expérimentation animale a montré que la caféine à doses élevées entraîne des effets indésirables sur le fœtus (tels que des anomalies du squelette, des troubles de la croissance). On ne dispose toutefois pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Des études épidémiologiques sur l'influence de la consommation de café sur la grossesse ont montré que lors d'une prise quotidienne d'environ 10 mg/kg de caféine il n'y avait pas de rapport avec la fréquence des malformations congénitales.
En revanche, des études épidémiologiques indiquent qu'il existe un risque accru d'avortements spontanés pendant la grossesse en rapport avec la consommation d'au moins 200 mg de caféine.
On ne dispose pas d'études contrôlées, ni chez l'animal, ni chez la femme, de l'association de paracétamol et de caféine.
Allaitement
Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration de paracétamol dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson. Pendant la durée de l'allaitement, le bien-être et le comportement du nourrisson peuvent toutefois être influencés par la caféine absorbée avec le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En usage depuis de longues années, l'association de principes actifs n'a encore jamais donné lieu à des effets négatifs sur la capacité de réaction s'ils sont pris à la dose recommandée.

Effets indésirables

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: Thrombocytopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Rares: Anaphylaxie, réactions allergiques telles qu'œdème de Quincke (angioedème), difficultés respiratoires, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.
Une petite partie (5 – 10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide salicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide salicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme analgésique).
Affections du système nerveux
Rares: Insomnie, agitation interne, céphalées.
Affections cardiaques
Tachycardie.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: Ballonnements, diarrhées, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rares: Augmentation des transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Réactions cutanées érythémateuses ou urticaires et rougeurs cutanées.
Très rares: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens Johnson (SJS).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes.
Les réactions toxiques au paracétamol sont au premier plan. Le traitement sera donc adapté au degré d'intoxication au paracétamol.
Paracétamol
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg de poids chez l'enfant (déjà à faibles doses chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve en glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë au niveau des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de > 30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique. Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Caféine
Les concentrations plasmatiques dépassant environ 15 à 20 µg/ml peuvent provoquer des réactions toxiques.
Signes et symptômes
Paracétamol
1ère phase (= 1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, transpiration.
2ème phase (= 2ème jour): Amélioration subjective, augmentation de volume du foie, taux des transaminases (AST, ALT) et de bilirubine élevés, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
3ème phase (= 3ème jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Caféine
Douleurs gastriques, délire, troubles du sommeil, diurèse, déshydratation.
Traitement
Paracétamol
Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes:
Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 (à 2) premières heures), puis administration de charbon actif.
Administration orale de N-acétyl-cystéïne ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
Caféine
Hormis les mesures empêchant la résorption (induction de vomissements, lavage gastrique), le traitement d'un surdosage en caféine sera adapté aux symptômes. Les symptômes nerveux centraux et les crises d'épilepsie consécutifs à un surdosage en caféine peuvent être traités par des benzodiazépines; en cas de tachycardie supra-ventriculaire, on administrera des bêtabloquants.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02BE51
Mécanisme d'action
Paracétamol
Le paracétamol est un antalgique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé.
En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central qu'au niveau périphérique.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
Caféine
La caféine est un dérivé de la xanthine.
Il existe des indices suggérant que l'association de caféine renforce l'effet analgésique du paracétamol. Le mécanisme d'action précis n'a pas encore été élucidé.
La caféine induit une vasoconstriction des vaisseaux cérébraux. La caféine agit surtout comme antagoniste au niveau des récepteurs à l'adénosine, réduisant ainsi l'effet inhibiteur exercé par l'adénosine dans le système nerveux central.
La caféine elle-même ne possède pas de potentiel analgésique.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
En ce qui concerne Paracetamol-Mepha extra, après une dose unitaire de 500 mg de paracétamol et de 50 mg de caféine administrée par voie orale, une concentration plasmatique maximale de 5,9 µg/ml pour le paracétamol est atteinte en 0,8 heures, et une concentration plasmatique maximale de 1,2 µg/ml pour la caféine est atteinte en 0,6 heures.
Distribution
Paracétamol
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Volume de distribution: 0,96 l/kg.
Caféine
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Volume de distribution 0,62 l/kg.
Le paracétamol et la caféine passent tous deux dans le lait maternel.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminé dans les urines sous forme glucuroconjuguée (60–80%) et sous forme sulfoconjuguée (20–40%). Une petite fraction (moins de 4%) est oxydée par le cytochrome P 450 et transformé en un métabolite vraisemblablement hépatotoxique. Ce métabolite est normalement détoxiqué par une conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas altérée chez les personnes âgées.
La caféine est principalement métabolisée au niveau du foie.
Élimination
Paracétamol
Demi-vie plasmatique: 1,7 heure
Élimination: le paracétamol est principalement éliminé par les reins, sous forme glucoroconjuguée (env. 90%) et, dans une moindre mesure, sous forme sulfoconjuguée.
Caféine
Demi-vie plasmatique: 6,2 heures
Élimination: la caféine est éliminée dans les urines, principalement sous forme métabolisée (env. 70%). Les métabolites principaux sont l'acide 1-méthylurique et l'acide 1,7-diméthylurique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Paracétamol
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant limitée à 3 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
Paracétamol
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40–50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Patients âgés
La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement, aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.

Données précliniques

Paracétamol
Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Étant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses.
Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non-hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées.
Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène chez les animaux traités par paracétamol.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
Caféine
La caféine, à de très hautes concentrations, qui n'ont aucun rapport avec la consommation quotidienne, a montré dans quelques expériences in vitro sans activation métabolique un effet mutagène. Dans des expériences in vitro avec activation métabolique et in vivo la caféine n'est pas mutagène. La mutagénicité expérimentale n'a pas de signification en ce qui concerne les doses thérapeutiques et la consommation habituelle en tant que denrée alimentaire.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate. La caféine peut perturber la détermination analytique de l'acide urique, de la bilirubine et de l'acide vaniline-mandélique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68546 (Swissmedic).

Présentation

Paracetamol-Mepha extra cpr 10 avec sillon décoratif. (D)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel

Mise à jour de l’information

Juin 2020
Numéro de version interne: 1.1