Mises en garde et précautions

Avertissement
Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Clozapin Viatris sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.
L'incidence et la létalité des agranulocytoses ont diminué de manière marquante depuis l'introduction de la surveillance de la numération des leucocytes et des granulocytes neutrophiles. C'est pourquoi les mesures de précaution qui suivent sont absolument nécessaires.
L'utilisation de Clozapin Viatris est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.
En outre, Clozapin Viatris peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.
Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Clozapin Viatris sont
·un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3,5× 109/l (3500/mm³)] en début du traitement et
·un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Clozapin Viatris (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).
Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Clozapin Viatris (voir «Contre-indications»).
Les médecins qui prescrivent Clozapin Viatris sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité.
A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.
Mise en gardes particulières
Hématologie
Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement.
Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Clozapin Viatris. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Clozapin Viatris car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Clozapin Viatris que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
Chez les patients qui présentent un nombre de leucocytes abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique, le traitement ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue.
Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes
Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3,5× 109/l (3500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2,0× 109/l (2000/mm3)] reçoivent un traitement par Clozapin Viatris, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Clozapin Viatris. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.
Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques
Chez les patients traités avec Clozapin Viatris depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.
Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles
Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Clozapin Viatris le nombre des leucocytes chute à 3,5-3,0× 109/l (3500-3000/mm3) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2,0-1,5× 109/l (2000-1500/mm3), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3,0-2,5× 109/l (3000-2500/mm3) resp. 1,5-1,0× 109/l (1500-1000/mm3).
De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3,0× 109/l (3000/mm3) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3,0× 109/l (3000/mm3) ou plus en l'espace de 3 semaines.
Arrêt immédiat du traitement avec Clozapin Viatris:
Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3,0× 109/l (3000/mm3) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,5× 109/l (1500/mm3). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2,5× 109/l (2500/mm3) resp. 1,0× 109/l (1000/mm3). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Clozapin Viatris jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
Si, malgré l'arrêt de Clozapin Viatris, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2,0× 109/l (2000/mm3) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,0× 109/l (1000/mm3), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.
Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1,0× 109/l (1000/mm3).
En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.
Clozapin Viatris ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (voir ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Clozapin Viatris devra toutefois être arrêté après le premier test.
Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Clozapin Viatris, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).
Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3,0× 109/l (3000/mm3) (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin Viatris doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1,0× 109/l (1000/mm3).
Au cas où une thrombocytopénie apparaît (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin Viatris doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50× 109/l (50'000/mm3).
Autres précautions
Toxicité cardiaque
Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (voir «Contre-indications»).
Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (voir «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.
Le traitement avec Clozapin Viatris peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3000 sujets traités avec Clozapin Viatris). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (voir «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Clozapin Viatris.
Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Clozapin Viatris, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par Clozapin Viatris. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).
Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, la pression artérielle doit être contrôlée en position décubitus et orthostatique pendant les premières semaines de traitement.
Myocardite et cardiomyopathie
Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (voir «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Clozapin Viatris. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.
En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Clozapin Viatris doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.
Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par Clozapin Viatris.
Une éosinophilie, dans quelques cas en relation avec une myocardite (env. 14%) et une péricardite ou épanchement péricardique, a été rapportée. Cependant, on ne sait pas si l'éosinophilie constitue un paramètre de pronostic fiable pour une cardite.
Allongement de l'intervalle QT
Comme avec d'autres neuroleptiques, la prudence est de rigueur chez les patients connus pour une affection cardiovasculaire ou pour une anamnèse familiale d'allongement de l'intervalle QT.
Comme avec d'autres neuroleptiques, Clozapin Viatris doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
Evénements cérébrovasculaires
Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Clozapin Viatris doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Épilepsie
Clozapin Viatris peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Clozapin Viatris car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (voir «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.
Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1× 12,5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fièvre
Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Clozapin Viatris, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Clozapin Viatris doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.
Clozapin Viatris pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
Chutes
Clozapin Viatris peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.
Effets anticholinergiques
Clozapin Viatris possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Clozapin Viatris peut, dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Clozapin Viatris afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.
Une attention particulière est de rigueur chez les patients qui reçoivent une médication concomitante ayant des effets constipants (en particulier ayant des propriétés anticholinergiques comme certains neuroleptiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse qui risqueraient d'aggraver la situation. La détection et le traitement actif d'une constipation est d'une importance déterminante.
Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (voir «Interactions») doivent être observées.
Modifications métaboliques
Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Clozapin Viatris, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.
Hyperglycémie
Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec Clozapin Viatris n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de Clozapin Viatris. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de Clozapin Viatris sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (p.ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement.
Chez les patients traités par Clozapin Viatris et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Clozapin Viatris doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.
Dyslipidémie
Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Clozapin Viatris. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.
Prise pondérale
Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Clozapin Viatris. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
Groupes de patients particuliers
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Clozapin Viatris mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par Clozapin Viatris, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Clozapin Viatris doit être arrêté. Le traitement par Clozapin Viatris ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.
Troubles de la fonction rénale
Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés (≥60 ans)
Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Un traitement par Clozapin Viatris peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Clozapin Viatris (p.ex. rétention urinaire et constipation).
Psychose/trouble du comportement chez les patients âgés atteints de démence
Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1,6 à 1,7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Clozapin Viatris n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.
Symptômes de rebond/de sevrage
Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Clozapin Viatris est nécessaire (p.ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.