Composition

Principes actifs
Sugammadex (sel de sodium).
Excipients
Natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.
Contient jusqu'à 9.33 mg/ml de sodium (voir "Mises en garde et précautions").

Indications/Possibilités d’emploi

Inversion du blocage neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.
Chez les enfants et les adolescents, l'utilisation n'est recommandée qu'en cas de blocage neuromusculaire induit par le rocuronium.

Posologie/Mode d’emploi

Le Sugammadex ne doit être administré que par un anesthésiste ou sous sa surveillance. L'utilisation d'une technique de monitorage neuromusculaire appropriée est recommandée pour surveiller l'inversion du blocage neuromusculaire.
La dose recommandée de sugammadex dépend du degré de blocage neuromusculaire, mais pas de la procédure anesthésique.
Dosage recommandé
Adultes
Le sugammadex peut être utilisé pour inverser divers degrés de blocage neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.
Inversion systématique du blocage neuromusculaire
La dose recommandée pour l'inversion d'un blocage neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vecuronium est de 4.0 mg/kg de poids corporel pour 1 à 2 comptes post-tétaniques (PTC). Le temps médian de récupération du rapport T4/T1 de 0.9 est d'environ 3 minutes (voir "Propriétés/Effets").
Une dose de 2.0 mg/kg est recommandée si la récupération spontanée a eu lieu au moment où deux réponses stimulus (T2) ont été retrouvées. Le temps médian de récupération du rapport T4/T1 de 0.9 est d'environ 2 minutes (voir "Propriétés/Effets").
En comparaison avec le bloc neuromusculaire induit par le vécuronium, l'administration de la dose recommandée pour l'inversion systématique d'un bloc induit par le rocuronium entraîne un délai médian légèrement plus court pour le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9.
Inversion immédiate du blocage neuromusculaire
S'il existe une nécessité clinique d'inverser immédiatement le blocage neuromusculaire après l'administration de rocuronium, une dose de 16.0 mg/kg de sugammadex est recommandée.
Après administration de 16.0 mg/kg de sugammadex, 3 minutes après une injection en bolus de 1.2 mg/kg de bromure de rocuronium, le temps médian de récupération du rapport T4/T1 de 0.9 est d'environ 1.5 minutes (voir "Propriétés/Effets").
Les données disponibles ne recommandent pas l'utilisation du sugammadex pour l'inversion immédiate du bloc neuromusculaire après un bloc induit par le vécuronium.
Posologie en cas de récidive d'un blocage neuromusculaire
Dans les rares cas de récidive postopératoire d'un blocage neuromusculaire (voir "Mises en garde et précautions") après une première administration de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé de répéter l'administration de 4 mg/kg. Une ventilation artificielle du patient peut s'avérer nécessaire. Après une seconde administration de sugammadex, le patient doit être étroitement surveillé afin d'assurer un retour permanent de la fonction neuromusculaire.
Réadministration de rocuronium ou de vécuronium après sugammadex
Voir "Mises en garde et précautions" pour des informations sur les délais d'attente avant de réadministrer du rocuronium ou du vécuronium après que le blocage a été inversé par le sugammadex.
Instructions spéciales de dosages
Dosage pour les patients obèses
Chez les patients obèses, y compris les patients souffrant d'obésité morbide (indice de masse corporelle ≥40kg/m2), la dose de sugammadex doit être basée sur le poids corporel réel. Les mêmes recommandations posologiques s'appliquent que pour les adultes.
Patients souffrant de troubles hépatiques
Aucune étude n'a été menée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique. Le sugammadex étant principalement excrété par les reins, les mêmes recommandations posologiques que pour les adultes s'appliquent en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée sans coagulopathie concomitante.
Le sugammadex doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou en présence d'une insuffisance hépatique associée à une coagulopathie (voir "Mises en garde et précautions").
Patients souffrant de troubles rénaux
En cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min), les mêmes recommandations posologiques s'appliquent que pour les patients ayant une fonction rénale normale.
L'utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, y compris les patients nécessitant une dialyse (CICr <30 ml/min), n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions").
Les données de sécurité provenant d'études sur l'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour justifier l'utilisation du sugammadex chez ces patients (voir "Propriétés/Effets").
Voir "Mises en garde et précautions" pour des informations sur les temps d'attente pour une nouvelle application de rocuronium ou de vécuronium.
Patients âgés
Les recommandations de dosage sont les mêmes que pour les adultes, bien que le temps de récupération semble généralement plus long chez les patients âgés. Après administration de sugammadex lors de la réapparition de T2 après un blocage neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian de récupération du rapport T4/T1 de 0.9 était de 2,2 minutes chez les adultes (18-64 ans), de 2.6 minutes chez les patients âgés (65-74 ans) et de 3.6 minutes chez les patients très âgés (75 ans et plus) (voir "Mises en garde et précautions").
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (2-17 ans):
Les mêmes recommandations posologiques que pour les adultes s'appliquent à l'inversion de routine lors de la réapparition du T2 après un blocage neuromusculaire induit par le rocuronium. D'autres situations d'inversion du blocage n'ont pas été étudiées et ne peuvent donc pas être recommandées jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
L'utilisation de doses supérieures à 2.0 mg/kg (comme pour l'inversion immédiate du blocage) n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents et ne peut donc pas être recommandée jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
Pour permettre un dosage précis chez les patients pédiatriques, Sugammadex Ideogen peut être dilué (voir "Remarques particulières").
Nouveau-nés et nourrissons:
Les expériences concernant l'utilisation du sugammadex chez les nourrissons (de 30 jours à 2 ans) sont très limitées. L'utilisation chez les nouveau-nés (moins de 30 jours) n'a pas été étudiée. Par conséquent, l'utilisation du sugammadex chez les nouveau-nés et les nourrissons n'est pas recommandée jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.
Mode d'administration
Le sugammadex doit être administré rapidement (dans les 10 secondes) par voie intraveineuse, de préférence en une seule injection en bolus, dans une ligne IV existante (voir "Remarques particulières"). Dans les essais cliniques, le sugammadex n'a été administré qu'en une seule injection en bolus.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir "Composition").

Mises en garde et précautions

Surveillance de la fonction respiratoire pendant la recuperation
Le patient doit être ventilé artificiellement jusqu'à ce qu'une respiration spontanée adéquate soit rétablie après l'arrêt du blocage neuromusculaire.
Même si le patient a suffisamment récupéré du blocage neuromusculaire, une ventilation artificielle peut encore être nécessaire, car d'autres médicaments utilisés dans la phase péri- et postopératoire peuvent restreindre la fonction pulmonaire.
En cas de récidive après l'extubation, une ventilation artificielle adéquate doit être assurée.
Récidive du blocage neuromusculaire
Dans les études cliniques menées chez des patients traités par rocuronium ou vécuronium (n=2022) et auxquels le sugammadex a été administré à la dose recommandée pour le degré de blocage neuromusculaire, une récurrence du blocage neuromusculaire a été observée avec une incidence de 0.20 % sur la base du monitorage neuromusculaire ou des résultats cliniques. Des doses inférieures à celles recommandées peuvent entraîner un risque accru de récurrence d'un blocage neuromusculaire après l'inversion initiale et ne doivent donc pas être utilisées (voir "Posologie/Mode d’emploi").
Délais d'attente avant la réadministration de bloqueurs neuromusculaires après l'inversion du blocage par le sugammadex
Tableau 1: Réadministration de rocuronium ou de vécuronium après inversion systématique du blocage neuromusculaire chez les patients ayant une fonction rénale normale (jusqu'à 4 mg/kg de sugammadex)

Si le rocuronium 1.2 mg/kg est administré avec du sugammadex dans les 30 minutes suivant l'inversion du bloc neuromusculaire, l'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée d'environ 4 minutes et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu'à environ 15 minutes.
Conformément à la modélisation pharmacocinétique, le temps d'attente recommandé après l'inversion systématique du bloc neuromusculaire avec le sugammadex jusqu'à la réadministration de 0.6 mg/kg de rocuronium ou 0.1 mg/kg de vécuronium devrait être ≥24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Si un temps d'attente plus court est requis d'urgence, la dose de rocuronium doit être de 1.2 mg/kg pour obtenir un nouveau bloc neuromusculaire.
Réadministration de rocuronium ou de vécuronium après inversion immédiate du bloc neuromusculaire (16 mg/kg de sugammadex):
Pour ces cas très rares, un temps d'attente de ≥24 heures est recommandé.
Si un nouveau blocage neuromusculaire est nécessaire avant la fin du délai d'attente recommandé, l'administration d'une substance bloquante neuromusculaire non stéroïdienne est recommandée. Le début de l'action d'un bloqueur neuromusculaire dépolarisant peut être plus lent que prévu, puisqu'une proportion significative des récepteurs nicotiniques postsynaptiques peut encore être occupée par le bloqueur neuromusculaire.
Insuffisance rénale
L'utilisation du sugammadex chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris les patients dialysés, (ClCr <30 ml/min) n'est pas recommandée (voir "Propriétés/Effets" and "Pharmacocinétique").
Interactions liées à l'effet prolongé du rocuronium ou du vécuronium
Si des médicaments qui potentialisent le blocage neuromusculaire sont utilisés dans la phase postopératoire, une attention particulière doit être accordée à la possibilité d'une récurrence du blocage neuromusculaire. Veuillez-vous référer à la notice du rocuronium ou du vécuronium pour la liste des médicaments spécifiques qui potentialisent le bloc neuromusculaire. Si une récurrence du blocage neuromusculaire est observée, il peut être nécessaire de ventiler artificiellement le patient et d'administrer à nouveau du sugammadex (voir "Posologie/Mode d’emploi").
Interactions éventuelles
Interactions par la formation de complexes:
Après l'administration de sugammadex, certains médicaments peuvent être moins efficaces en raison d'une concentration plasmatique libre réduite (voir "Interactions, contraceptifs hormonaux").
Si cette situation est observée, le médecin doit envisager la réadministration du même médicament ou d'un médicament thérapeutiquement équivalent (de préférence d'une classe de principes actifs différente) et/ou des mesures non pharmacologiques.
Interactions par déplacement:
L'administration de certains médicaments après le sugammadex pourrait théoriquement déplacer le rocuronium ou le vécuronium du sugammadex. Des interactions par déplacement ne sont actuellement à prévoir que pour quelques substances (torémifène et acide fusidique, voir "Interactions"). Cela peut entraîner une réapparition du blocage neuromusculaire. Dans cette situation, le patient doit être ventilé artificiellement. Dans le cas des perfusions, l'administration du médicament à l'origine du déplacement doit être interrompue. Dans les situations où des interactions potentielles sont anticipées, les patients doivent être surveillés attentivement (pendant environ 15 minutes) pour détecter les signes de récurrence du blocage neuromusculaire après l'administration parentérale d'un autre médicament dans les 7.5 heures suivant l'administration du sugammadex.
Complications anesthésiques
Afin de rechercher une inversion immédiate, le blocage neuromusculaire a été inversé au milieu de l'anesthésie pendant les études cliniques. Des signes occasionnels de récupération de la fonction neuromusculaire (mouvements, toux, contorsions faciales et déglutition) ont été observés.
Si le blocage neuromusculaire est inversé et que l'anesthésie est poursuivie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et/ou d'opioïdes doivent être administrées conformément à la pratique clinique standard (voir "Effets indésirables").
Bradycardie marquée
Dans de rares cas, une bradycardie marquée a été observée dans les minutes suivant l'administration du sugammadex. Des cas isolés de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été rapportés (voir "Effets indésirables"). Les paramètres hémodynamiques doivent être étroitement surveillés chez les patients traités par le sugammadex pendant et après l'administration du sugammadex. Si une bradycardie cliniquement significative est observée, des mesures d'urgence appropriées doivent être prises immédiatement et un agent anticholinergique, tel que l'atropine, doit être administré.
Insuffisance hépatique
Le sugammadex n'est ni métabolisé ni excrété par le foie. Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère doivent être traités avec une grande prudence. Le temps de récupération pourrait être prolongé. En cas d'insuffisance hépatique associée à une coagulopathie, les informations relatives aux effets sur l'hémostase doivent être respectées.
Application en médecine intensive
Le sugammadex n'a pas été étudié en médecine intensive.
Utilisation avec des bloqueurs neuromusculaires autres que le rocuronium/vécuronium
Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour inverser les blocages induits par des bloqueurs neuromusculaires non stéroïdiens (par exemple la succinylcholine ou les substances de type benzylisoquinoline).
Le sugammadex ne doit pas non plus être utilisé pour inverser les blocages neuromusculaires induits par des agents bloquants neuromusculaires stéroïdiens autres que le rocuronium ou le vécuronium, en raison du manque de données relatives à l'efficacité et à la sécurité.
Comme on ne dispose que de données limitées sur l'inversion d'un blocage induit par le pancuronium, l'utilisation du sugammadex dans de telles situations n'est pas recommandée.
Temps de récupération prolongé
Dans les conditions associées à un temps de circulation prolongé, telles que les maladies cardiovasculaires, l'âge avancé (voir "Posologie/Mode d’emploi") u les conditions œdémateuses (par exemple, dysfonctionnement hépatique grave), le temps de récupération est prolongé.
Effets sur l'hémostase
Dans une étude menée sur des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont prolongé le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) moyen d'un maximum de 17 à 22 % et le temps de prothrombine (PT[INR]) de 11 à 22 %. Ces allongements limités de la moyenne du aPTT et du PT[INR] ont été de courte durée (≤30 minutes). Sur la base des données cliniques (n=3519), il n'y a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'incidence des complications hémorragiques péri- ou post-opératoires lorsque le sugammadex a été administré seul ou en association avec des anticoagulants.
Dans une étude réalisée chez 1184 patients ayant subi une intervention chirurgicale et traités de manière concomitante avec un anticoagulant, une augmentation faible et transitoire de 5.5 % du aPTT et de 3.0 % du PT[INR] a été observée dans l'heure suivant l'administration de sugammadex 4 mg/kg, ce qui n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement évidente du risque de saignement dans l'étude.
Dans des études in vitro, une prolongation supplémentaire du aPTT et du PT a été observée pour le sugammadex en association avec des antagonistes de la vitamine K, de l'héparine non fractionnée, des héparinoïdes de faible poids moléculaire, du rivaroxaban et du dabigatran. Chez les patients recevant une anticoagulation prophylactique post-opératoire de routine, cette interaction pharmacodynamique n'est pas cliniquement pertinente. La prudence est de mise lorsqu'on envisage d'utiliser le sugammadex chez des patients qui reçoivent une anticoagulation thérapeutique en raison d'une affection médicale connue ou actuelle.
Un risque accru de saignement ne peut être exclu chez les patients:
·avec un déficit congénital des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K;
·ayant des antécédents connus de coagulopathie;
·qui reçoivent des dérivés de la coumarine et ont un INR supérieur à 3.5;
·qui utilisent des anticoagulants et reçoivent une dose de 16 mg/kg de sugammadex.
S'il est médicalement indispensable d'administrer du sugammadex à ces patients, l'anesthésiste doit décider si le bénéfice l'emporte sur le risque de complications hémorragiques, en tenant compte des épisodes hémorragiques dans les antécédents médicaux du patient et du type d'intervention chirurgicale prévue. Il est recommandé de surveiller les paramètres de l'hémostase et de la coagulation lorsque le sugammadex est administré à ces patients.
Comme le risque de saignement n'a pas été étudié de manière systématique à des doses de sugammadex > 4 mg/kg, les paramètres de coagulation doivent être surveillés attentivement conformément à la pratique clinique courante chez les patients présentant une coagulopathie connue et chez les patients anticagoules recevant une dose de sugammadex de 16 mg/kg.
Hypersensibilité au medicament
Les médecins doivent être préparés à la possibilité de réactions d'hypersensibilité aux médicaments (y compris les réactions anaphylactiques) et prendre les précautions nécessaires (voir "Effets indésirables").
Les symptômes associés aux réactions d'hypersensibilité peuvent inclure: bouffées vasomotrices, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement de la gorge, bronchospasme et obstruction pulmonaire. Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent être fatales.
Sodium
Ce médicament contient jusqu'à 9.33 mg de sodium par ml, ce qui correspond à 0.5 % de l'apport nutritionnel maximal en sodium de 2 g par jour recommandé pour les adultes par l'WHO.

Interactions

Interactions avec d'autres médicaments/autres types d'interactions
Les informations présentées dans cette section sont basées sur l'affinité de liaison entre le sugammadex et d'autres médicaments, des expériences précliniques, des études cliniques et des simulations dans un modèle qui prend en compte les effets pharmacodynamiques des agents bloquants neuromusculaires et les interactions pharmacocinétiques entre les agents bloquants neuromusculaires et le sugammadex. Sur la base de ces données, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec d'autres médicaments n'est attendue, à l'exception des cas suivants:
Des interactions dues au déplacement ne peuvent être exclues pour le torémifène et l'acide fusidique (aucune interaction cliniquement pertinente due à la formation de complexes n'est attendue).
Avec les contraceptifs hormonaux, des interactions cliniquement pertinentes dues à la formation de complexes ne peuvent être exclues (aucune interaction due au déplacement n'est attendue).
Interactions pouvant affecter l'efficacité du sugammadex (voir "Mises en garde et précautions")
Toremifene:
Le torémifène, qui a une affinité de liaison relativement élevée pour le sugammadex et peut avoir des concentrations plasmatiques relativement élevées, peut entraîner un certain déplacement du vécuronium ou du rocuronium du complexe avec le sugammadex. Le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9 peut donc être prolongé chez les patientes qui ont reçu du torémifène le jour même de l'intervention chirurgicale.
Administration intraveineuse d'acide fusidique:
L'administration d'acide fusidique en phase préopératoire peut retarder le rétablissement du rapport T4/T1 à 0.9. Aucune récurrence du blocage neuromusculaire n'est attendue dans la phase post-opératoire, car l'acide fusidique est perfusé pendant plusieurs heures et les concentrations sanguines s'accumulent pendant 2 à 3 jours. Pour la réadministration du sugammadex, voir "Posologie/Mode d’emploi".
Interactions susceptibles d'affecter l'efficacité d'autres médicaments (voir "Mises en garde et précautions")
Contraceptifs hormonaux:
Dans un modèle de simulation PK/PD, on a constaté que l'administration de 4 mg/kg de sugammadex réduisait les concentrations de gestagène (34% de l'AUC) dans la même mesure que si une dose quotidienne du contraceptif oral était prise 12 heures trop tard, ce qui peut conduire à une réduction de l'efficacité. L'effet attendu est plus faible pour les œstrogènes. Par conséquent, l'utilisation d'une injection en bolus de sugammadex est considérée comme équivalente à l'oubli d'une dose quotidienne de contraceptif hormonal oral (soit combiné, soit uniquement gestagène). Si un contraceptif oral est administré le jour de l'intervention chirurgicale, il convient de se référer à la notice du contraceptif oral (avis sur les doses oubliées) pour connaître les mesures à prendre.
Dans le cas des contraceptifs hormonaux non oraux, la patiente doit utiliser une méthode contraceptive de barrière supplémentaire pendant les 7 jours suivants. De plus, il convient de se référer aux informations contenues dans la notice d'emballage du contraceptif.
Interférence avec les tests de laboratoire
Une interférence avec le test de progestérone sérique a été observée à des concentrations plasmatiques de sugammadex de 100 μg/ml (concentration plasmatique maximale après une injection en bolus de 8 mg/kg.
Dans une étude menée chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et 16 mg/kg de sugammadex ont prolongé le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) moyen d'un maximum de 17-22% et le temps de prothrombine (PT[INR]) de 11-22%. Dans tous les cas, ce léger allongement a été de courte durée (≤30 minutes).
Lors de tests in vitro, une interaction pharmacodynamique (allongement du aPTT et du PT) a été observée avec les antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, les héparinoïdes de faible poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran (voir "Mises en garde et précautions").
Patients pédiatriques
Aucune étude d'interaction n'a été menée chez les enfants. Pour les patients pédiatriques, il convient donc de se référer aux interactions, mises en garde et précautions pour les adultes décrites ci-dessus.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur les femmes enceintes ayant été exposées au sugammadex.
Les études animales ne révèlent aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, la naissance ou le développement postnatal.
Le sugammadex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, un maximum de 0.22 % de la dose de sugammadex administrée est excrété dans le lait. La diminution de la concentration plasmatique s'accompagne d'une diminution de la teneur en sugammadex dans le lait. Le sugammadex ingéré avec du lait n'a aucun effet sur la survie, le poids corporel, les paramètres physiques, comportementaux ou de développement étudié chez les rats nouveau-nés dans le cadre d'études sur le développement péri- et postnatal. L'excrétion du sugammadex dans le lait maternel chez l'homme n'a pas été étudiée. Sur la base des données précliniques, on peut toutefois s'attendre à une telle excrétion. L'utilisation du sugammadex n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sugammadex Ideogen n'a pas d'influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité du sugammadex a été évaluée chez 3519 sujets à l'aide de la base de données de sécurité regroupée des phases I à III.
Dans le sous-groupe d'études groupées, contrôlées par placebo, dans lesquelles les sujets ont reçu une anesthésie et/ou des bloqueurs neuromusculaires (1.078 patients avec le sugammadex contre 544 avec le placebo), les réactions indésirables suivantes se sont produites:
Tableau 2: Pourcentage de patients exposés à des effets indésirables à une incidence ≥2% et au moins deux fois plus fréquents par rapport au placebo, ayant reçu une anesthésie et/ou des bloqueurs neuromusculaires dans des études de phase I à III regroupées et contrôlées par placebo

Les complications liées à l'anesthésie ou aux procédures rapportées par les investigateurs dans le cadre des essais cliniques correspondaient aux catégories d'effets indésirables indiquées ci-dessous et incluaient les termes suivants:
Complication de l'anesthésie au niveau des voies respiratoires:
Les complications de l'anesthésie au niveau des voies respiratoires comprenaient les chocs contre la sonde endotrachéale, la toux, les chocs légers, les réactions d'éveil pendant l'opération, la toux pendant l'anesthésie ou l'opération, ou la contre-respiration (respiration spontanée du patient pendant l'anesthésie).
Complication de l'anesthésie:
Les complications anesthésiques indiquant un retour de la fonction neuromusculaire comprennent les mouvements des membres ou du corps ou la toux pendant l'anesthésie ou pendant l'opération, la grimace ou la succion du tube endotrachéal (voir "Mises en garde et précautions").
Complication procédurale:
Les conditions de l'intervention sont la toux, la tachycardie, la bradycardie, les mouvements et l'augmentation de la fréquence cardiaque.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés sur la base de données de sécurité regroupées provenant d'essais cliniques de phase I à III contrôlés par placebo:
[“Très fréquente” (≥1/10), “Commun” (≥1/100, <1/10), “Peu Commun” (≥1/1000, <1/100), “Rare” (≥1/10,000, <1/1000), “Très rare” (<1/10,000, y compris des cas isolés)]
Troubles du système nerveux
Peu Commun: vertiges.
Troubles psychiatriques
Rare: insomnie.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Peu Commun: vertiges.
Troubles cardiaques
Peu Commun: tachycardie.
Rare: extrasystoles.
Troubles vasculaires
Peu Commun: hypotension, hématome, hypertension.
Rare: collapsus circulatoire.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Peu Commun: anémie.
Rare: anomalie des globules rouges.
Troubles rénaux et urinaires
Rare: incontinence urinaire, rétention urinaire.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Commun: toux.
Rare: hoquet, éternuements.
Troubles gastro-intestinaux
Commun: nausées, vomissements.
Peu Commun: sécheresse buccale.
Rare: gêne abdominale, constipation, diarrhée, hypersalivation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu Commun: érythème, urticaire.
Rare: hyperhidrose.
Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif
Peu Commun: faiblesse musculaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: diminution de l'appétit, hypokaliémie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Commun: diminution de la réponse thérapeutique.
Rare: frissons, sensation de changement de température corporelle, malaise, œdème périphérique, pyrexie.
Blessures, empoisonnement et complications procedurals
Peu Commun: anémie postopératoire, complication de l'anesthésie au niveau des voies respiratoires, complication de l'anesthésie, hémorragie post-procédurale, récupération retardée de l'anesthésie, complication de la procédure, hypotension de la procédure, hémorragie de la plaie.
Rare: complications post-procédure, hématome post-procédure, récupération prématurée de l'anesthésie, vertiges pendant une procédure, vomissements pendant une procédure, hématome sous-cutané, conscience non désirée pendant l'anesthésie.
Procédures chirurgicales et médicales
Rare: anesthésie légère, drainage post-procédural.
Enquêtes
Peu Commun: albumine détectable dans l'urine, augmentation de la bêta-2-microglobuline dans l'urine, augmentation de la bêta-Nacétyl-Dglucosaminidase, prolongation de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, augmentation de la bilirubine sanguine, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, diminution de la numération plaquettaire.
Rare: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation de la bêta 2-microglobuline, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la glycémie, diminution de la pression sanguine, intervalle QT anormal à l'électrocardiogramme, diminution de l'haptoglobine, diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du rapport international normalisé (INR), augmentation du taux de prothrombine, diminution de la numération des globules rouges.
Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions d'hypersensibilité au médicament:
Les réactions d'hypersensibilité au sugammadex observées dans les études cliniques allaient de réactions cutanées isolées à des réactions systémiques graves (par exemple anaphylaxie, choc anaphylactique) et se sont produites chez des patients qui n'avaient jamais été exposés au sugammadex.
Dans une étude randomisée en double aveugle, l'incidence des réactions d'hypersensibilité a été étudiée chez des sujets ayant reçu jusqu'à trois doses répétées de placebo (n=76), de sugammadex 4 mg/kg (n=151) ou de sugammadex 16 mg/kg (n=148). Une commission en aveugle a évalué les rapports de réactions d'hypersensibilité suspectées. L'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées était de 1.3 % dans le groupe placebo, de 6.6 % dans le groupe sugammadex 4 mg/kg et de 9.5 % dans le groupe sugammadex 16 mg/kg. Aucun cas d'anaphylaxie n'a été signalé après l'administration de placebo ou de sugammadex 4 mg/kg. Un seul cas d'anaphylaxie confirmée est survenu après la première dose de sugammadex 16 mg/kg (incidence 0.7 %). Il n'y a pas eu de preuve d'une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions d'hypersensibilité après une administration répétée de sugammadex.
Dans une étude précédente de conception similaire, il y a eu trois cas confirmés d'anaphylaxie, tous après l'administration de 16 mg/kg de sugammadex (incidence de 2.0 %).
Bradycardie prononcée:
Les observations faites après la mise sur le marché ont fait état de cas isolés de bradycardie sévère et de bradycardie avec arrêt cardio-respiratoire dans les minutes qui ont suivi l'administration du sugammadex (voir "Mises en garde et précautions").
Informations complémentaires sur des groupes de patients particuliers
Patients atteints de maladies pulmonaires:
Dans la phase de post-commercialisation et dans une étude clinique menée chez des patients ayant des antécédents de complications pulmonaires, le bronchospasme a été signalé comme un effet indésirable possible. Le médecin doit être conscient de la possibilité de survenue d'un bronchospasme, comme pour tous les patients ayant des antécédents de complications pulmonaires.
Population pédiatrique:
Les données limitées disponibles suggèrent que le profil de sécurité du sugammadex (jusqu'à 4 mg/kg) chez les patients pédiatriques est comparable à celui des adultes.
Patients souffrant d'obésité morbide:
Dans un essai clinique mené chez des patients souffrant d'obésité morbide, le profil des effets indésirables était généralement similaire à celui observé chez les patients adultes dans les études de phase I à III regroupées (voir tableau 2).
Patients atteints d'une maladie systémique grave:
Dans une étude menée chez des patients classés dans la Catégorie 3 ou 4 de l'American Society of Anesthésiologistes (ASA) (patients atteints d'une maladie systémique grave ou patients atteints d'une maladie systémique grave qui constitue une menace permanente pour la vie), le profil des effets indésirables chez ces patients des Catégories 3 et 4 de l'ASA était généralement similaire à celui des patients adultes dans les études de phase I à III regroupées (voir le tableau ci-dessus). Voir la section "Propriétés/Effets".
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, un cas de surdosage accidentel à la dose de 40 mg/kg a été rapporté sans effets indésirables significatifs. Une étude de tolérance chez l'homme a montré que des doses de sugammadex allant jusqu'à 96 mg/kg sont bien tolérées.
Le sugammadex peut être éliminé par hémodialyse avec un filtre à haut flux, mais pas avec un filtre à bas flux. Selon des études cliniques réalisées avec 4.0 mg/kg de sugammadex, la concentration de sugam-madex dans le plasma est réduite de 60 à 70 % pendant 3 à 6 heures de dialyse à l'aide d'un filtre à haut flux.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB35
Le sugammadex est un agent complexant sélectif pour les relaxants musculaires.
Mécanisme d'action
Le sugammadex est une gamma-cyclodextrine modifiée qui forme un complexe avec les bloqueurs neuromusculaires rocuronium et vecuronium. Ce complexe réduit la quantité de bloqueurs neuromusculaires pouvant se lier aux récepteurs nicotiniques de la plaque terminale neuromusculaire et inverse le blocage neuromusculaire induit par le rocuronium et le vécuronium.
Pharmacodynamique
Dans les études dose-réponse, après induction du blocage neuromusculaire par le rocuronium (0.6, 0.9, 1.0 et 1.2 mg/kg de bromure de rocuronium avec et sans doses d'entretien) et le vécuronium (0.1 mg/kg de bromure de vécuronium avec et sans doses d'entretien), le sugammadex a été administré à des doses allant de 0.5 mg/kg à 16 mg/kg à différents moments de la relaxation et à différents degrés de relaxation. Une relation dose-réponse claire a été observée dans ces études.
Efficacité clinique
Le sugammadex peut être administré à différents moments après l'administration de bromure de rocuronium et de bromure de vécuronium.
Inversion de routine - bloc neuromusculaire profond
Dans une étude pilote, les patients ont été répartis au hasard dans le groupe rocuronium ou vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, 4.0 mg/kg de sugammadex ou 70 μg/kg de néostigmine ont été administrés à 1 ou 2 CTP dans un ordre randomisé. Le temps écoulé (en minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9:
Tableau 3: Durée (minutes) depuis l'administration de sugammadex ou de néostigmine pour un blocage neuromusculaire profond (1 à 2 PTCs) après administration de rocuronium ou de vécuronium et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9

Inversion de routine - blocage neuromusculaire modéré
Dans une autre étude pilote, les patients ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe rocuronium ou vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, 2.0 mg/kg de sugammadex ou 50 μg/kg de néostigmine ont été administrés dans un ordre randomisé après la réapparition de T2. Le temps écoulé (en minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9:
Tableau 4: Durée (minutes) depuis l'administration de sugammadex ou de néostigmine après la réapparition de T2 suite à l'administration de rocuronium ou de vécuronium et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9

L'inversion du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium avec le sugammadex a été comparée à l'inversion du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium avec la néostigmine. Après la réapparition de T2, une dose de 2.0 mg/kg de sugammadex ou de 50 μg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a permis une inversion plus rapide du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium par rapport à l'inversion du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium avec la néostigmine.
Tableau 5: Durée (minutes) depuis l'administration de sugammadex ou de néostigmine après la réapparition de T2 suite à l'administration de rocuronium ou de cisatracurium et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9

Retournement immédiat
Le temps de récupération après un blocage neuromusculaire induit par la succinylcholine (1.0 mg/kg) a été comparé à celui obtenu avec le sugammadex (16 mg/kg), administré 3 minutes après 1.2 mg/kg de rocuronium.
Tableau 6: Durée (minutes) depuis l'administration du rocuronium et du sugammadex ou de la succinylcholine et la récupération d'une T1 de 10 %

L'analyse des données regroupées a révélé les temps de récupération suivants pour l'administration de 16 mg/kg de sugammadex après l'administration de 1.2 mg/kg de bromure de rocuronium:
Tableau 7: Durée (minutes) depuis l'administration du sugammadex 3 minutes après l'administration du rocuronium et le rétablissement du rapport T4/T1 de 0.9, 0.8 ou 0.7

Insuffisance rénale
L'efficacité et la sécurité du sugammadex chez des patients chirurgicaux atteints ou non d'insuffisance rénale sévère ont été comparées dans deux études ouvertes. Dans une étude, le sugammadex a été administré après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1-2 PTCs) (4 mg/kg, n=68). Dans l'autre étude, le sugammadex a été administré après la réapparition de T2 (2 mg/kg, n=30). Le temps de récupération a été plus long chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale (rapport T4/T1 de 0.9: moyenne 3:25 vs 1:52 minutes dans la première étude et 2:00 vs 1:39 minutes dans la seconde étude; voir "Mises en garde et précautions"). Dans ces études, aucune curarisation résiduelle ou récurrence du blocage neuromusculaire n'a été rapportée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Effets sur l'intervalle QTc
Dans trois études cliniques incluant un total de n=287 patients, qui ont spécifiquement étudié la modification de l'intervalle QTc pour le sugammadex seul, le sugammadex en association avec le rocuronium ou le vécuronium et le sugammadex en association avec le propofol ou le sévoflurane, il n'y a pas eu d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT/QTc pour le sugammadex par rapport au placebo. Les résultats intégrés des examens ECG et des effets indésirables des études de phase II à III confirment cette observation.
Patients souffrant d'obésité morbide
Dans une étude menée chez 188 patients souffrant d'obésité morbide (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2), le temps de récupération d'un blocage neuromusculaire modéré ou profond induit par le rocuronium ou le vecuronium a été étudié. Les patients ont reçu 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugammadex, en fonction du degré de blocage, et ont été dosés soit en fonction de leur poids réel, soit en fonction de leur poids idéal, dans le cadre d'une approche randomisée en double aveugle. En tenant compte de la profondeur du blocage et du bloqueur neuromusculaire, le délai médian de récupération du rapport T4/T1 ≥0.9 était statistiquement plus court chez les patients ayant reçu la dose en fonction du poids corporel réel que chez les patients ayant reçu la dose en fonction du poids corporel idéal (1.8 vs 3.3 minutes ; p <0.0001).
Sécurité
Le sugammadex a été utilisé sans problème chez des patients souffrant de complications pulmonaires ou cardiaques.
Patients atteints d'une maladie systémique grave
Dans une étude menée auprès de 331 patients classés ASA 3 ou 4, l'incidence des arythmies liées au traitement (bradycardie sinusale, tachycardie sinusale ou autres arythmies cardiaques) après l'administration de sugammadex a été étudiée.
Chez les patients recevant du sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ou 16 mg/kg), l'incidence des arythmies liées au traitement était généralement similaire à celle de la néostigmine (50 µg/kg jusqu'à une dose maximale de 5 mg) + glyco-pyrrolate (10 µg/kg jusqu'à une dose maximale de 1 mg). Le pourcentage de patients présentant une bradycardie sinusale liée au traitement était significativement plus faible dans le groupe sugammadex 2 mg/kg que dans le groupe néostigmine (p=0.026Le pourcentage de patients présentant une tachycardie sinusale apparue sous traitement était significativement plus faible dans les groupes sugammadex 2 mg/kg et 4 mg/kg que dans le groupe néostigmine (p=0.007 et 0.036, respectivement). Le profil des effets indésirables chez les patients de classe ASA 3 et 4 était généralement similaire à celui des patients adultes dans les études de phase I à III regroupées, de sorte qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir "Effets indésirables").

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du sugammadex ont été calculés en utilisant la somme totale des concentrations de sugammadex non lié au complexe et de sugammadex lié au complexe. Il est supposé que les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance et le volume de distribution du sugammadex non lié au complexe et du sugammadex lié au complexe sont identiques chez les patients anesthésiés.
Distribution
Le volume de distribution du sugammadex observé à l'état d'équilibre est d'environ 11 à 14 litres chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale (sur la base d'une analyse pharmacocinétique non compartimentale conventionnelle).
Des études in vitro sur du sang et du plasma humain mâle ont montré que ni le sugammadex ni le complexe sugammadex-rocuronium ne se lient aux protéines plasmatiques ou aux érythrocytes. La cinétique du sugammadex est linéaire lorsqu'il est administré en bolus iv à des doses de 1 à 16 mg/kg.
Métabolisme
Aucun métabolite du sugammadex n'a été observé dans les études précliniques et cliniques.
Élimination
Le sugammadex est principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Chez les patients adultes anesthésiés présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination (t½) du sugammadex est d'environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d'environ 88 ml/min. Une étude du bilan de masse a montré que >90% de la dose est excrétée dans les 24 heures. 96% de la dose est excrétée dans l'urine, dont au moins 95 % sous forme inchangée. Moins de 0.02 % de la dose est excrétée par les fèces ou l'air expiré. L'administration de sugam-madex à des sujets a entraîné une augmentation de l'élimination rénale du rocuronium complexé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Altération de la fonction rénale et âge:
Dans une étude pharmacocinétique comparant des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère à des patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de sugammadex étaient similaires au cours de la première heure suivant l'administration et diminuaient plus rapidement par la suite dans le groupe témoin. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'exposition a été globalement prolongée, ce qui a entraîné une augmentation de l'exposition d'un facteur 17. En cas d'insuffisance rénale sévère, de faibles concentrations de sugammadex sont détectables pendant au moins 48 heures après l'administration.
Dans une deuxième étude, dans le cadre de laquelle des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, la clairance du sugammadex a diminué progressivement avec la diminution de la fonction rénale et la t½ a augmenté progressivement. L'exposition était 2 fois plus élevée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et 5 fois plus élevée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère. Le sugammadex n'était plus détectable plus de 7 jours après l'administration chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Un résumé des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex, stratifiés en fonction de l'âge et de la fonction rénale sur la base des résultats de la modélisation cinétique de la population, est présenté cidessous:
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques

Sexe:
Aucune différence spécifique au sexe n'a été observée.
Origine ethnique:
Dans une étude comparative menée chez des sujets japonais et caucasiens, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques. Des données limitées ne suggèrent pas de différences dans les paramètres pharmacocinétiques des Noirs ou des Afro-Américains.
Poids corporel:
Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des adultes et des patients âgés n'a pas montré de corrélation cliniquement pertinente entre la clairance ou le volume de distribution et le poids corporel.
Obésité:
Dans une étude clinique menée chez des patients souffrant d'obésité morbide, le sugammadex 2 mg/kg et 4 mg/kg a été dosé en fonction du poids corporel réel (n=76) ou du poids corporel idéal (n=74). L'exposition au sugammadex a augmenté de façon dose-dépendante et linéaire après l'administration en fonction du poids corporel réel ou idéal. Aucune différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients souffrant d'obésité morbide et la population générale.

Données précliniques

Compte tenu de l'utilisation unique prévue du sugammadex et de l'absence de potentiel génotoxique, aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
Le sugammadex n'a pas affecté la fertilité des mâles et des femelles chez le rat à la dose de 500 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique environ 6 à 50 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée. De plus, aucune modification morphologique des organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observée lors d'une étude de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien. Le sugammadex n'était pas tératogène chez les rats et les lapins.
Le sugammadex est rapidement excrété chez les espèces utilisées dans les études précliniques, bien que des résidus de sugammadex aient été détectés dans les os et les dents de rats juvéniles. Des études précliniques réalisées chez de jeunes adultes et des rats en pleine croissance montrent que le sugammadex n'a pas d'effet négatif sur la couleur des dents, la qualité des os, la structure osseuse ou le métabolisme osseux. Le sugammadex n'a aucun effet sur la guérison des fractures et le remodelage des os.
Chez les rats juvéniles, une décoloration blanchâtre des incisives et une perturbation de la formation de l'émail dentaire ont été observées après une administration répétée. Toutefois, en comparant les doses, les animaux ont reçu plus de 48 à 480 fois la dose thérapeutique humaine recommandée de 4 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Une incompatibilité physique a été observée avec le vérapamil, l'ondansétron et la ranitidine.
Sugammadex Ideogen ne peut être mélangé qu'avec les solutions énumérées dans la rubrique ”Instructions pour la manipulation”. En cas d'administration de Sugammadex Ideogen avec le même dispositif de perfusion que d'autres médicaments, il convient de veiller à ce qu'il soit soigneusement rincé (par exemple avec du NaCl 0.9 %). Ceci s'applique en particulier si Sugammadex Ideogen est administré avec des médicaments dont l'incompatibilité avec Sugammadex Ideogen a été démontrée ou dont la compatibilité avec Sugammadex Ideogen n'a pas été établie.
Stabilité
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée par la mention "EXP" sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 25°C. La préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution pour des raisons microbiologiques. Si l'utilisation immédiate n'est pas possible, la solution diluée doit normalement être conservée entre 2°C et 8°C pendant 24 heures au maximum.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament dans son emballage d'origine et à l'abri de la lumière. Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C. Concernant les conditions de conservation du produit dilué, voir "Stabilité".
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Sugammadex Ideogen peut être injecté dans la tubulure d'une perfusion en cours avec les solutions suivantes, à administrer par voie intraveineuse: NaCl 0.9%, glucose 5%, NaCl 0.45% + glucose 2.5%, Ringer lactate, Ringer, glucose 5% dans NaCl 0.9%.
L'accès IV doit être correctement rincé (par exemple avec du NaCl 0.9 %) entre l'administration de Sugammadex Ideogen et d'autres médicaments.
Chez les patients pédiatriques, Sugammadex Ideogen peut être dilué dans une solution de NaCl à 0.9 % jusqu'à une concentration de 10 mg/ml (voir "Posologie/Mode d’emploi").
Tous les résidus provenant de flacons entamés doivent être éliminés.

Numéro d’autorisation

68594 (Swissmedic)

Présentation

2 ml flacons: 10 [B]
5 ml flacons: 10 [B]

Titulaire de l’autorisation

Ideogen AG, Freienbach

Mise à jour de l’information

Décembre 2020