Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le fingolimod est métabolisé en premier lieu par le cytochrome P450-4F2 (CYP4F2) et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F. Des études in vitro sur des hépatocytes ont montré que le CYP3A4 peut contribuer au métabolisme du fingolimod, si le CYP3A4 est fortement stimulé.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le métabolisme de médicaments administrés simultanément
Les études d'inhibition in vitro avec des microsomes hépatiques humains en pools et certaines sondes métaboliques ont démontré que le fingolimod et le phosphate de fingolimod n'inhibaient qu'à peine, voire pas du tout, l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (fingolimod uniquement)). Il est donc improbable que le fingolimod et le phosphate de fingolimod réduisent la clairance des substances métabolisées en premier lieu par les principales isoenzymes du CYP.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à stimuler son propre métabolisme et/ou le métabolisme de médicaments administrés simultanément
Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) du CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le transport actif de médicaments administrés simultanément
Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par la glycoprotéine P (P-gp).
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de 0,5 mg/jour de fingolimod et de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a pas entraîné de modification de l'exposition aux contraceptifs oraux. L'exposition au fingolimod et au phosphate de fingolimod a correspondu aux valeurs mesurées lors des études antérieures. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs; mais il n'est pas attendu d'effet du fingolimod sur l'exposition à ces substances.
Cyclosporine
Lors de l'utilisation simultanée de cyclosporine à l'état d'équilibre, la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod n'a pas été modifiée. Inversement, lors de l'administration d'une dose ou de plusieurs doses (28 jours) de fingolimod, aucune modification de la pharmacocinétique de la cyclosporine à l'état d'équilibre n'est apparue. Ces données indiquent que le fingolimod ne réduit pas et n'augmente pas la clairance des médicaments principalement éliminés par le CYP3A4 et qu'il est improbable que l'inhibition du CYP3A4 réduise la clairance du fingolimod. La forte inhibition des molécules de transport P-gp, MRP2 et OATP1B1 OATP-C n'influence pas l'élimination du fingolimod.
Kétoconazole
L'utilisation simultanée de kétoconazole 200 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 5 mg de fingolimod a provoqué l'élévation de la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (augmentation de 1.7 fois) du fait de l'inhibition du CYP4F2.
Isoprotérénol, atropine, aténolol et diltiazem
Lors de l'utilisation simultanée d'une dose unique de fingolimod, de phosphate de fingolimod et d'isoprotérénol ou d'atropine, aucune modification n'a été constatée. En conséquence, la pharmacocinétique des doses uniques de fingolimod et de phosphate de fingolimod demeure inchangée, de même que la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem lors de l'utilisation simultanée de ces deux médicaments et du fingolimod.
Carbamazépine
L'utilisation simultanée de carbamazépine 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 2 mg de fingolimod a eu un faible impact sur la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (une diminution d'environ 40% pour chacun), ce qui indique que l'utilisation simultanée de carbamazépine peut réduire l'efficacité du fingolimod.
D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'oxcarbazépine, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent réduire la valeur de l'AUC du fingolimod et de ses métabolites dans une mesure comparable. En cas d'utilisation simultanée, ils peuvent nuire dans une certaine mesure à l'efficacité du fingolimod.
Tests de laboratoire
Le fingolimod abaisse le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires; par conséquent, les valeurs de lymphocytes circulants en périphérie ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le statut des sous-groupes lymphocytaires chez les patients traités par Fingolimod Viatris.
Les tests de laboratoire pour lesquels des cellules mononucléées circulantes sont nécessaires, nécessitent une plus grande quantité de sang en raison du nombre abaissé de lymphocytes circulants.
Interactions pharmacodynamiques
Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod Viatris (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Viatris chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Viatris est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Viatris est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod Viatris. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod Viatris et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod Viatris (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
Effet du fingolimod sur d'autres médicaments
Analyse en pharmacocinétique de populations des interactions médicamenteuses potentielles
Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.