Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été étudié chez des souris, des rats, des chiens et des singes. Les principaux organes cibles étaient le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse au niveau de la transition broncho-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, élévation de la tension artérielle, modifications périvasculaires et dégénérescence du muscle cardiaque) chez plusieurs espèces; les vaisseaux cardiaques (vasculopathie) uniquement chez les rats, l'hypophyse, la première partie de l'estomac, le foie, les surrénales, le tractus gastro-intestinal, et le système nerveux uniquement à hautes doses (fréquemment dans un contexte de tableau de toxicité généralisée) chez plusieurs espèces.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le fingolimod ne s'est pas avéré mutagène in vitro, ni dans le test d'Ames ni sur une lignée cellulaire du lymphome murin L5178Y. Dans les cellules pulmonaires V79 du hamster chinois, on n'a pas mesuré d'effet clastogène in vitro. Dans les cellules V79, le fingolimod a induit des aberrations chromosomiques numériques (polyploïdie) à des concentrations supérieures ou égales à 3,7 µg/ml. Dans le test du micronoyau chez la souris et le rat, le fingolimod n'a pas eu d'effet clastogène in vivo.
Dans un essai biologique de 2 ans chez le rat avec des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, ce qui, prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors d'une prise de 0,5 mg, représente une limite environ 50 fois supérieure, aucune indication de carcinogénicité n'a été rapportée. Dans une étude portant sur 2 ans chez les souris, on a constaté à des doses partant de 0,25 mg/kg, ce qui représente en prenant comme point de départ la valeur AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors de l'administration quotidienne d'une dose de 0,5 mg, une limite environ 6 fois supérieure, une élévation de l'incidence des lymphomes malins.
Toxicité sur la reproduction
Jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg/kg), le fingolimod n'avait (en prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique chez l'être humain à des doses de 0,5 mg, cette valeur correspondant à environ 150 fois la limite supérieure) aucun effet sur la mobilité/le nombre des spermatozoïdes ni sur la fertilité du rat mâle ou femelle.
Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0,1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1,5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1.
Le fingolimod a été décelé dans le lait des animaux traités lors de la lactation. Chez les lapines gravides, le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Les résultats issus de deux études de toxicité chez les jeunes rats ont montré un effet mineur sur la densité minérale osseuse et sur la réaction neurocomportementale, ainsi qu'un léger retard de la maturité sexuelle et une faible diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées avec l'hémocyanine de patelle (KLH). Ces effets n'ont pas été considérés comme des évènements indésirables. Globalement, les effets du fingolimod chez les jeunes animaux étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes recevant des doses comparables, à l'exception de l'absence d'une hypertrophie de la musculature lisse dans les poumons des rats juvéniles. Les valeurs de DSENO (dose sans effet nocif observé) chez les jeunes animaux ont été principalement déterminées par des effets non spécifiques sur le poids corporel ou la consommation de nourriture plutôt que par une toxicité manifeste.