Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité du fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2431 patients adultes traités par le fingolimod (dose de 0,5 ou 1,25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités par du fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0,5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0,5 mg étaient: céphalées, élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent, apparu lors de la prise de 0,5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude activement contrôlée d'une durée de 1 an, dans laquelle 849 patients adultes atteints de sclérose en plaques ont été traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison, étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
Fréquences des effets indésirables issues des données agrégées des deux études contrôlées contre placebo FREEDOMS et FREEDOMS II
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Très fréquents: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
Fréquents: bronchite, zona, pityriasis versicolor.
Occasionnels: pneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
Occasionnels: mélanome malin.
Rares: lymphome, cancer épidermoïde.
Très rares: sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie, lymphopénie.
Occasionnels: thrombopénie.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépressions.
Occasionnels: humeur dépressive.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (25%, placebo: 23%).
Fréquents: vertige, migraine.
Occasionnels: convulsions.
Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble.
Occasionnels: œdème maculaire.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie, blocs auriculoventriculaires.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (12%, placebo: 11%).
Fréquents: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (13%, placebo: 10%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: eczéma, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgie (10%, placebo: 9%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie.
Investigations
Fréquents: élévation des triglycérides sanguins.
* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10 000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Infections et infestations
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Infections cryptococciques (y compris méningite à Cryptococcus).
Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe Herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Carcinome à cellules de Merkel.
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angioœdème au début du traitement, anémie hémolytique auto-immune.
Affections du système nerveux
Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt du fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Nausées.
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatique jusqu'à insuffisance hépatique nécessitant une greffe.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie, arthralgie.
Investigations
Perte de poids.
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) lors de l'administration d'une dose de 0,5 mg était semblable à celle rapportée sous placebo. Les bronchites, zonas et pneumonies étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités par fingolimod. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0,5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, des dysplasies, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par le fingolimod après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
Œdème maculaire
Dans les études cliniques, des œdèmes maculaires sont apparus chez 0.5% des patients traités par la dose recommandée de 0,5 mg de fingolimod et chez 1.1% des patients recevant la dose supérieure de 1,25 mg.
Dans les études cliniques portant sur la sclérose en plaques, la plupart des cas sont apparus dans les 3–4 premiers mois de traitement. Quelques patients se sont présentés avec une vision trouble ou une diminution de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et le diagnostic fut posé au cours d'examens ophtalmologiques de routine. L'œdème maculaire s'est en général amélioré ou a disparu spontanément à l'arrêt du médicament. Le risque de récidive lors de la reprise du traitement n'a pas été examiné.
L'incidence de l'œdème maculaire est accrue chez les patients atteints de SEP présentant une anamnèse d'uvéite (environ 20% lors d'uvéite à l'anamnèse contre 0.6% sans uvéite à l'anamnèse).
Bradyarythmie
L'introduction d'un traitement par Fingolimod Viatris induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le ralentissement maximal moyen de la fréquence cardiaque a atteint une valeur maximale dans les 6 heures après la prise de la première dose, ce qui correspondait à un ralentissement moyen de 8 battements par minute pour une dose de 0,5 mg de fingolimod. Après la deuxième dose, un nouveau ralentissement de moindre importance peut apparaître. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/minute n'a été que rarement constatée chez les patients traités par 0,5 mg de fingolimod. À dose constante, la fréquence cardiaque retrouve sa valeur de départ dans le premier mois.
Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0,5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise du fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0,5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
Depuis la commercialisation, des cas isolés d'événements retardés (dans les 24 heures) après la première dose, y compris d'asystolie passagère et de décès de cause indéterminée, ont été observés. Les traitements concomitants et/ou les antécédents médicaux ont rendu difficile l'analyse concluante de ces cas. La relation de causalité entre ces événements et le fingolimod reste par conséquent indéterminée.
Tension artérielle
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, la prise de 0,5 mg de fingolimod a été associée à une légère élévation de la tension artérielle moyenne d'1 mmHg en moyenne, constatée dans les 2 mois suivant le début du traitement et persistante lors de la poursuite du traitement. Une hypertension a été observée chez 6.5% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod et chez 3.3% des patients du groupe placebo.
Fonction hépatique
Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités par le fingolimod, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'alanine aminotransférase (ALAT), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans la plupart des cas, ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement par le fingolimod. Après l'arrêt du fingolimod, le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients, c.-à-d. 10 patients recevant 1,25 mg de fingolimod et 2 patients recevant 0,5 mg de fingolimod, dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5 × LSN et qui poursuivaient le traitement par le fingolimod, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois.
De même, après la mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez les patients traités par le fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»). Les signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas déjà 10 jours après la première dose, mais également après une utilisation plus longue. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe de foie ont également été rapportés.
Organes respiratoires
Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par le fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Convulsions
Des cas de convulsions, incluant un état de mal épileptique, au cours du traitement par le fingolimod ont été rapportés, aussi bien dans les études cliniques que dans le cadre de rapports d'expériences pratiques après l'autorisation de mise sur le marché. On ignore si ces évènements étaient liés seulement aux symptômes de la sclérose en plaques, au fingolimod ou bien à une association des deux.
Événements vasculaires
Au cours des études cliniques de phase III, de rares cas d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités par des doses élevées de fingolimod (1,25 ou 5,0 mg). Par ailleurs, de rares cas d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques ont été observés sous 0,5 mg de fingolimod au cours des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation; aucun lien de causalité n'a cependant été établi.
Néoplasies cutanées
Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14 participants sur 783 (1.8%) sous fingolimod 0,5 mg et chez 5 participants sur 773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d'autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes, sarcome de Kaposi) sont survenus chez des patients qui avaient pris du fingolimod au cours d'études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement par Fingolimod Viatris, puis régulièrement par la suite.
Lymphome
Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient principalement des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l'incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu'attendu dans la population générale. Des cas de lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde) ont été observés.
Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
Dans une étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 18 ans) qui ont reçu 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimod une fois par jour était en grande partie similaire à celui des patients adultes.
Des convulsions sont toutefois apparues au cours de l'étude pédiatrique chez 5.6% des patients traités par le fingolimod et chez 0.9% des patients traités par l'interféron bêta-1a. On sait que des dépressions et des états anxieux surviennent souvent chez les patients souffrant de sclérose en plaques. Chez les patients pédiatriques qui ont reçu du fingolimod, des dépressions et états anxieux ont également été rapportés.
De légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées chez les patients pédiatriques sous fingolimod.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.