Composition

Principes actifs
Iptacopanum ut Iptacopani hydrochloridum-monohydricum.
Excipients
Contenu de la gélule: aucun.
Enveloppe de la gélule: Gelatina, Ferrum oxidum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171) et Ferrum oxidum flavum (E172).
Encre d'impression: Ferrum oxidum nigrum (E172), Ammoniae solutio concentrata (E527), Propylenglycolum (E1520), Kalii hydroxidum (E525) et Lacca (E904).

Indications/Possibilités d’emploi

Fabhalta est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui avaient répondu de manière insuffisante malgré un traitement d'une durée d'au moins 6 mois par un inhibiteur de C5 (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose recommandée est de 200 mg par voie orale, deux fois par jour.
En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, le patient doit recevoir l'instruction de prendre une dose d'iptacopan dès que possible (même si cette prise est proche de la prochaine dose prévue), puis de reprendre le schéma posologique habituel.
Durée du traitement
L'HPN est une maladie qui nécessite un traitement permanent. L'arrêt de ce médicament n'est pas recommandé sauf en cas de nécessité clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
Passage d'inhibiteurs de C5 (éculizumab, ravulizumab) ou d'autres traitements de l'HPN à l'iptacopan
Pour réduire le risque potentiel d'hémolyse en cas d'arrêt brutal du traitement:
·Chez les patients qui prenaient l'éculizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 1 semaine après la dernière dose d'éculizumab.
·Chez les patients qui prenaient le ravulizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 6 semaines après la dernière dose de ravulizumab.
Le passage d'autres traitements de l'HPN à l'iptacopan n'a pas été étudié.
Suivi du schéma posologique
Les patients atteints d'HPN doivent être informés de l'importance de respecter le schéma posologique afin de minimiser le risque d'hémolyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'utilisation de l'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. L'utilisation d'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) avec ou sans hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Bien qu'aucune différence apparente liée à l'âge n'ait été observée dans les études cliniques et que rien n'indique que des précautions particulières sont nécessaires lors du traitement des personnes âgées, le nombre de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été suffisant pour déterminer s'il existe des différences liées à l'âge (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'iptacopan pour les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
Mode d'administration
Voie orale. L'iptacopan peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées.

Contre-indications

L'iptacopan est contre-indiqué:
·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'iptacopan ou à l'un des autres excipients.
·chez les patients qui ne sont pas actuellement vaccinés contre Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae, à moins que le risque de retard du traitement par l'iptacopan ne l'emporte sur le risque d'infection par ces bactéries encapsulées (voir «Mises en garde et précautions»).
·pour l'initiation du traitement chez les patients présentant une infection grave non résolue, due à des bactéries encapsulées, y compris Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ou Haemophilus influenzae type B.

Mises en garde et précautions

Infections graves par des bactéries encapsulées
L'utilisation d'inhibiteurs du complément tels que l'iptacopan peut rendre les personnes vulnérables aux infections graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles causées par des bactéries encapsulées. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les bactéries encapsulées, dont Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae. Il est recommandé de vacciner les patients contre Haemophilus influenzae de type B, si disponible. Respectez les recommandations locales de vaccination.
Les vaccins doivent être administrés au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose d'iptacopan. Si le traitement par iptacopan doit être instauré avant la vaccination, les patients doivent être vaccinés dès que possible et recevoir une prophylaxie antibiotique pendant les deux semaines suivant la vaccination.
Si nécessaire, les patients peuvent être à nouveau vaccinés conformément aux recommandations locales.
La vaccination réduit le risque d'infection sévère, mais ne l'exclut pas. Une infection grave peut rapidement mettre en jeu le pronostic vital, voire entraîner le décès, si elle n'est pas détectée et traitée à un stade précoce. Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces d'une infection sévère et être surveillés. En cas de suspicion d'infection, les patients doivent être examinés et traités immédiatement. L'utilisation d'iptacopan pendant le traitement d'une infection sévère peut être envisagée après évaluation des risques et bénéfices (voir «Effets indésirables»).
Surveillance des symptômes de l'HPN après l'arrêt de l'iptacopan
Si le traitement par l'iptacopan doit être arrêté, les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 2 semaines après la dernière dose afin de détecter tout signe et symptôme d'hémolyse. Ces signes incluent une augmentation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) associée à une diminution soudaine du taux d'hémoglobine ou de la taille du clone HPN, une fatigue, une hémoglobinurie, une douleur abdominale, une dyspnée, des événements vasculaires indésirables majeurs (MAVE) tels que thrombose, dysphagie ou dysfonction érectile. Si l'arrêt du traitement par iptacopan est nécessaire, vous devez envisager un autre traitement.
Si une hémolyse survient après l'arrêt de l'iptacopan, la reprise du traitement par l'iptacopan doit être envisagée.
Matériel de formation
Tous les médecins qui ont l'intention de prescrire Fabhalta, doivent s'assurer qu'ils ont reçu le guide destiné aux professionnels de santé et qu'ils sont familiarisés avec ce guide. Les médecins doivent discuter avec le patient des bénéfices et des risques du traitement par Fabhalta et lui remettre le guide patient ainsi que la carte patient. Il doit être conseillé au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes d'infection sévère survenant au cours du traitement par Fabhalta, en particulier si ceux-ci indiquent une infection par des bactéries encapsulées.

Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'iptacopan
L'iptacopan est un substrat du CYP2C8 et de la P-gp, de la BCRP, du MRP2 et de l'OATP1B1/1B3 (voir «Pharmacocinétique»).
Lors de l'administration concomitante avec le clopidogrel (un inhibiteur modéré du CYP2C8), la Cmax et l'ASC de l'iptacopan ont augmenté respectivement de 5% et 36%.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (tels que le gemfibrozil) peut augmenter l'exposition à l'iptacopan, ce qui peut entraîner un risque accru de réactions indésirables avec l'iptacopan. L'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 n'est pas recommandée.
L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP2C8, de l'UGT1A1, de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1/3, tels que la rifampine, peut réduire l'exposition à l'iptacopan, ce qui peut entraîner une perte ou une diminution de l'efficacité de Fabhalta. Surveillez la réponse clinique et arrêtez d'utiliser l'inducteur lorsqu'une perte d'efficacité de Fabhalta apparaît.
La Cmax et l'ASC de l'iptacopan ont augmenté respectivement de 41% et 50% lors de l'administration concomitante avec la ciclosporine (un inhibiteur de l'OATP1B1/1B3, de la P-gp et de la BCRP).
Influence de l'iptacopan sur la pharmacocinétique d'autres substances
In vitro, l'iptacopan n'inhibe pas les enzymes courants du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5) et n'induit pas CYP1A2, 2B6 et 2C9 à des concentrations cliniquement significatives.
Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut avoir un effet inhibiteur dépendant du temps sur le CYP2C8 et peut augmenter l'exposition aux substrats sensibles du CYP2C8, tels que le répaglinide, le dasabuvir ou le paclitaxel. L'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante d'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 est nécessaire.
Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut induire le CYP3A4 et réduire l'exposition aux substrats sensibles du CYP3A4. L'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 est nécessaire, en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par exemple carbamazépine, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).
In vitro, l'iptacopan est un inhibiteur de l'OATP1B1 et de la P-gp. L'iptacopan n'inhibe pas les transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ou OCT2.
En présence d'iptacopan, la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) a augmenté de 8%, tandis que son ASC est restée inchangée. En présence d'iptacopan, la Cmax et l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de l'OATP) sont restées inchangées.
Interactions avérées ou potentielles entre l'iptacopan et d'autres médicaments:

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'iptacopan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet nuisible sur la santé, direct ou indirect, concernant la toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
Pour des raisons de précaution, l'utilisation de l'iptacopan doit être évitée pendant la grossesse.
Considérations cliniques
Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
L'hémoglobinurie paroxystique nocturne pendant la grossesse est associée à des effets néfastes pour la mère, notamment une aggravation de la cytopénie, des événements thrombotiques, des infections, des hémorragies, des fausses couches et une augmentation de la mortalité maternelle, ainsi que des effets indésirables sur le fœtus, notamment la mort fœtale et l'accouchement prématuré.
Allaitement
On ignore si l'iptacopan passe dans le lait maternel après l'administration par voie orale. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'iptacopan sur l'enfant allaité ou sur la lactation.
Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé de l'enfant ainsi que le besoin clinique d'iptacopan pour la mère et les éventuels effets indésirables (par exemple, infections graves dues à des bactéries encapsulées) de l'iptacopan ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité doivent être pris en compte.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'influence de l'iptacopan sur la fertilité chez l'être humain. Les données précliniques disponibles n'indiquent pas d'effet du traitement par l'iptacopan sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'iptacopan n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l'iptacopan est basé sur l'analyse des données de sécurité groupées de 298 patients atteints d'HPN (N = 174) ou de maladie rénale (N = 124) traités par l'iptacopan à différentes doses dans plusieurs études. La durée médiane d'exposition à l'iptacopan était de 14,1 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'iptacopan étaient des infections des voies aériennes supérieures (25,5%), des céphalées (18,1%), des douleurs dans le bas du ventre (12,8%) et des diarrhées (10,1%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez des patients sous iptacopan

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections (toutes indications)
Dans les études cliniques portant sur l'HPN et les maladies rénales, 4 patients sur 298 (1,3%) ont présenté une pneumonie bactérienne sévère au cours du traitement par l'iptacopan (2 patients atteints d'HPN ont présenté une pneumonie bactérienne et 2 patients atteints d'une maladie rénale ont présenté une pneumonie à pneumocoque). Tous les patients avaient été vaccinés contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type B et se sont rétablis après un traitement antibiotique. Les patients atteints d'HPN ont été traités par l'iptacopan pendant toute la durée du traitement.
Diminution de la numération plaquettaire (uniquement chez les patients atteints d'HPN)
Chez 50% des patients présentant une numération plaquettaire normale au début de l'étude, une diminution au grade CTCAE 1 a été observée (selon la version 4.03 des CTCAE). Les patients présentant une diminution au grade 3 (3% des patients) ou au grade 4 (4% des patients) avaient une thrombopénie préexistante ou des maladies concomitantes pertinentes telles qu'un syndrome myélodysplasique, une anémie aplasique, le COVID-19 et une thrombopénie immunitaire.
Laboratoire et paramètres vitaux
Augmentation du taux de cholestérol et de la pression artérielle (observée uniquement chez les patients atteints d'HPN)
Chez les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour dans les études cliniques sur l'HPN, des augmentations moyennes du cholestérol total et du cholestérol LDL d'environ 0,75 mmol/l par rapport à la valeur initiale ont été observées à 6 mois. Les moyennes sont restées dans les limites normales. Une augmentation de la pression artérielle, en particulier de la pression artérielle diastolique (PAD), a été observée (augmentation moyenne de 4,4 mmHg à 6 mois). La PAD moyenne n'a pas dépassé 80 mmHg. L'augmentation du cholestérol total, du LDL-c et de la PAD était corrélée à une augmentation de l'hémoglobine (amélioration de l'anémie) chez les patients atteints d'HPN (voir «Pharmacologie»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données sur le surdosage chez l'homme sont limitées. Dans les études cliniques, certains patients ont pris jusqu'à 800 mg d'iptacopan par jour, ce qui était bien toléré. Chez les sujets sains, la dose maximale de 1200 mg a été administrée en dose unique et a été bien tolérée.
Traitement
En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ08
Mécanisme d'action
L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
Dans l'HPN, l'hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d'attaque membranaire (CAM) en aval, tandis que l'hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l'opsonisation de C3b. L'iptacopan agit de manière proximale dans la voie alternative de la cascade du complément pour contrôler à la fois l'HEV à médiation par le C3b et l'HIV à médiation par la voie terminale du complément.
Pharmacodynamique
L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
Pendant la PRC, une patiente du groupe traité par l'iptacopan a arrêté le traitement en raison d'une grossesse et aucun patient n'a arrêté le traitement dans le groupe traité par un inhibiteur de C5.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH

La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH

Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis étudiés.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'iptacopan ont atteint leur pic environ 2 heures après la prise. À la dose recommandée de 200 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 5 jours environ, avec une faible accumulation (1,4 fois). Les données Cmax et ASC issues d'une étude évaluant l'effet de l'alimentation, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré à des volontaires sains à jeun ou associé à un repas riche en graisses, ont montré que l'exposition à l'iptacopan n'est pas affectée par les aliments (voir Posologie/Mode d'emploi).
Distribution
L'iptacopan a montré une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques en raison de la liaison au FB dans la circulation systémique. L'iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75% à 93% in vitro aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration deux fois par jour d'iptacopan 200 mg, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 288 litres.
Métabolisme
Le métabolisme est une voie d'élimination dominante de l'iptacopan, avec environ 50% de la dose métabolisée par oxydation. Le métabolisme de l'iptacopan comprend une N-désalkylation et Odéséthylation, une oxydation et une déshydratation, qui sont principalement contrôlées par le CYP2C8 (98%) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 (2%). La glucuronoconjugaison (UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) joue un rôle mineur dans le métabolisme. Dans le plasma, l'iptacopan était le principal composant, représentant 83% de l'ASC 0-48 heures. Deux acyl glucuronides étaient les seuls métabolites détectés dans le plasma et étaient mineurs avec 8% et 5% de l'ASC 0-48 heures. Les métabolites de l'iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
Élimination
Dans une étude réalisée chez l'homme, après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]-iptacopan, l'excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans les urines, ce qui correspond à une excrétion totale moyenne ≥96% de la dose. En particulier, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme de substance mère iptacopan dans les urines et 16,8% dans les fèces. La clairance de l'iptacopan à l'état d'équilibre est de 7,96 l/h après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour. La demi-vie (t1/2) de l'iptacopan à l'état d'équilibre est d'environ 25 heures après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour.
Linéarité/non-linéarité
Pour une dose comprise entre 25 mg et 200 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'iptacopan était globalement inférieure à la proportionnalité à la dose. Aux doses de 100 mg et 200 mg, l'exposition à l'iptacopan a augmenté approximativement proportionnellement à la dose. La non-linéarité était principalement due à la liaison saturable de l'iptacopan à son FB cible dans le plasma.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée sur la base des données de 234 patients. L'âge (18–84 ans), le poids corporel (34,9 à 120 kg), le DFGe (27,45 à 142,76 ml/min/1,73 m2), l'origine ethnique et le sexe n'ont pas eu d'influence significative sur la PK de l'iptacopan. Des études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l'iptacopan était similaire à celle des sujets blancs.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, un effet négligeable sur l'exposition globale (liée et non liée) à l'iptacopan a été observé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8), une augmentation d'environ 1,04 de la Cmax de l'iptacopan a été observée, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ou sévère (Child-Pugh C, n = 6). L'augmentation de l'ASCinf chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère a été de 1,03 fois, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
La Cmax de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,4, 1,7 et 2,1, l'ASCinf de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,5, 1,6 et 3,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Seuls 17,9% de l'iptacopan sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère. Le rein est donc une voie d'élimination mineure. L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance de l'iptacopan a été évalué sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance de l'iptacopan n'a été observée entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) et aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou chez les patients dialysés.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Chez les chiens, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une baisse de la pression artérielle ont été observées au début du traitement. L'ampleur des modifications de la fréquence cardiaque a diminué avec le temps et l'effet a été considéré comme non défavorable jusqu'à 150 mg/kg/jour (soit ~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC et ~19 fois la DHMR sur la base de la Cmax). Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez le singe cynomolgus après administration unique d'iptacopan à ≥300 mg/kg (équivalent à ≥21 fois la DHMR sur la base de la Cmax).
Aucun effet lié à l'iptacopan sur le système respiratoire ou nerveux n'a été observé chez le rat.
Toxicité en administration répétée
Le profil de sécurité préclinique de l'iptacopan a été évalué chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (~7 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 26 semaines et chez le chien à des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 39 semaines. Les résultats indésirables et irréversibles des études de toxicité chronique se limitaient à une fibrose médullaire et à une dysérythropoïèse chez un seul chien à la dose la plus élevée. Parmi les résultats réversibles et non graves figuraient l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et la dégénérescence tubulaire des testicules.
Des effets indésirables cardiaques (par exemple, dégénérescence cellulaire et fibrose) ont été observés chez le chien à des doses ≥300 mg/kg/jour (soit > 39 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
Celles-ci ont uniquement été administrées dans les études avec une durée de traitement de 4 semaines maximum.
Mutagénicité et carcinogénicité
L'iptacopan n'a pas été génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées avec l'iptacopan chez la souris et le rat après administration orale n'ont pas révélé de potentiel carcinogène. Les doses d'iptacopan les plus élevées étudiées chez la souris (1000 mg/kg/jour) et chez le rat (750 mg/kg/jour) étaient respectivement environ 4 et 12 fois supérieures à la DHMR sur la base de l'ASC.
Toxicité pour la reproduction
Dans les études de fertilité menées chez l'animal après administration orale, l'iptacopan n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat mâle jusqu'à la dose maximale testée (750 mg/kg/jour), ce qui correspond à 6 fois la DHMR sur la base de l'ASC. Des effets réversibles sur le système reproducteur mâle (dégénérescence tubulaire des testicules) ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien après administration orale de doses supérieures à 3 fois la DHMR sur la base de l'ASC, sans effet apparent sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
Dans l'étude sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez le rat, les résultats en rapport avec l'iptacopan ont été limités à une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires et par conséquent à une diminution du nombre d'embryons vivants uniquement à la plus forte dose orale de 1000 mg/kg/jour, soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC. La dose de 300 mg/kg/jour est la NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose sans effet nocif observé) qui correspond à ~2 fois la DHMR sur la base de l'ASC.
Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, l'administration orale d'iptacopan pendant l'organogenèse jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour correspondant à 5 fois la DHMR sur la base de l'ASC n'a pas entraîné de toxicité maternelle, embryonnaire ou fœtale. Les résultats non défavorables chez le rat comprenaient des retards dans l'ossification du crâne fœtal et des kystes bénins du côté gauche de la région pariétale de la tête, qui n'ont pas eu d'effet sur le crâne, le cerveau ou d'autres structures de la tête, observés chez seulement deux fœtus sur 22 portées à la dose de 1000 mg/kg/jour.
Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin, l'iptacopan n'a pas induit de toxicité embryonnaire ou fœtale, quelle que soit la dose orale, alors qu'à la dose la plus élevée de 450 mg/kg/jour, correspondant à 8 fois la DHMR sur la base de l'ASC, une toxicité maternelle due à une perte de poids défavorable et à une diminution de la consommation de nourriture a été observée chez les animaux gravides.
Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré par voie orale à des femelles pendant la gestation, la parturition et la lactation (du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation), aucun effet défavorable n'a été observé sur les mères gravides et leurs descendants jusqu'à la plus forte dose testée de 1000 mg/kg/jour (soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC).

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68603 (Swissmedic)

Présentation

Fabhalta 200 mg: boîte de 56 gélules [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mars 2024