Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ08
Mécanisme d'action
L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
Dans l'HPN, l'hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d'attaque membranaire (CAM) en aval, tandis que l'hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l'opsonisation de C3b. L'iptacopan agit de manière proximale dans la voie alternative de la cascade du complément pour contrôler à la fois l'HEV à médiation par le C3b et l'HIV à médiation par la voie terminale du complément.
Pharmacodynamique
L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
Pendant la PRC, une patiente du groupe traité par l'iptacopan a arrêté le traitement en raison d'une grossesse et aucun patient n'a arrêté le traitement dans le groupe traité par un inhibiteur de C5.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH

La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH

Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis étudiés.