Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'iptacopan ont atteint leur pic environ 2 heures après la prise. À la dose recommandée de 200 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 5 jours environ, avec une faible accumulation (1,4 fois). Les données Cmax et ASC issues d'une étude évaluant l'effet de l'alimentation, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré à des volontaires sains à jeun ou associé à un repas riche en graisses, ont montré que l'exposition à l'iptacopan n'est pas affectée par les aliments (voir Posologie/Mode d'emploi).
Distribution
L'iptacopan a montré une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques en raison de la liaison au FB dans la circulation systémique. L'iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75% à 93% in vitro aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration deux fois par jour d'iptacopan 200 mg, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 288 litres.
Métabolisme
Le métabolisme est une voie d'élimination dominante de l'iptacopan, avec environ 50% de la dose métabolisée par oxydation. Le métabolisme de l'iptacopan comprend une N-désalkylation et Odéséthylation, une oxydation et une déshydratation, qui sont principalement contrôlées par le CYP2C8 (98%) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 (2%). La glucuronoconjugaison (UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) joue un rôle mineur dans le métabolisme. Dans le plasma, l'iptacopan était le principal composant, représentant 83% de l'ASC 0-48 heures. Deux acyl glucuronides étaient les seuls métabolites détectés dans le plasma et étaient mineurs avec 8% et 5% de l'ASC 0-48 heures. Les métabolites de l'iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
Élimination
Dans une étude réalisée chez l'homme, après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]-iptacopan, l'excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans les urines, ce qui correspond à une excrétion totale moyenne ≥96% de la dose. En particulier, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme de substance mère iptacopan dans les urines et 16,8% dans les fèces. La clairance de l'iptacopan à l'état d'équilibre est de 7,96 l/h après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour. La demi-vie (t1/2) de l'iptacopan à l'état d'équilibre est d'environ 25 heures après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour.
Linéarité/non-linéarité
Pour une dose comprise entre 25 mg et 200 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'iptacopan était globalement inférieure à la proportionnalité à la dose. Aux doses de 100 mg et 200 mg, l'exposition à l'iptacopan a augmenté approximativement proportionnellement à la dose. La non-linéarité était principalement due à la liaison saturable de l'iptacopan à son FB cible dans le plasma.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée sur la base des données de 234 patients. L'âge (18–84 ans), le poids corporel (34,9 à 120 kg), le DFGe (27,45 à 142,76 ml/min/1,73 m2), l'origine ethnique et le sexe n'ont pas eu d'influence significative sur la PK de l'iptacopan. Des études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l'iptacopan était similaire à celle des sujets blancs.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, un effet négligeable sur l'exposition globale (liée et non liée) à l'iptacopan a été observé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8), une augmentation d'environ 1,04 de la Cmax de l'iptacopan a été observée, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ou sévère (Child-Pugh C, n = 6). L'augmentation de l'ASCinf chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère a été de 1,03 fois, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
La Cmax de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,4, 1,7 et 2,1, l'ASCinf de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,5, 1,6 et 3,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Seuls 17,9% de l'iptacopan sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère. Le rein est donc une voie d'élimination mineure. L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance de l'iptacopan a été évalué sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance de l'iptacopan n'a été observée entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) et aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou chez les patients dialysés.