Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Chez les chiens, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une baisse de la pression artérielle ont été observées au début du traitement. L'ampleur des modifications de la fréquence cardiaque a diminué avec le temps et l'effet a été considéré comme non défavorable jusqu'à 150 mg/kg/jour (soit ~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC et ~19 fois la DHMR sur la base de la Cmax). Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez le singe cynomolgus après administration unique d'iptacopan à ≥300 mg/kg (équivalent à ≥21 fois la DHMR sur la base de la Cmax).
Aucun effet lié à l'iptacopan sur le système respiratoire ou nerveux n'a été observé chez le rat.
Toxicité en administration répétée
Le profil de sécurité préclinique de l'iptacopan a été évalué chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (~7 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 26 semaines et chez le chien à des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 39 semaines. Les résultats indésirables et irréversibles des études de toxicité chronique se limitaient à une fibrose médullaire et à une dysérythropoïèse chez un seul chien à la dose la plus élevée. Parmi les résultats réversibles et non graves figuraient l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et la dégénérescence tubulaire des testicules.
Des effets indésirables cardiaques (par exemple, dégénérescence cellulaire et fibrose) ont été observés chez le chien à des doses ≥300 mg/kg/jour (soit > 39 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
Celles-ci ont uniquement été administrées dans les études avec une durée de traitement de 4 semaines maximum.
Mutagénicité et carcinogénicité
L'iptacopan n'a pas été génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées avec l'iptacopan chez la souris et le rat après administration orale n'ont pas révélé de potentiel carcinogène. Les doses d'iptacopan les plus élevées étudiées chez la souris (1000 mg/kg/jour) et chez le rat (750 mg/kg/jour) étaient respectivement environ 4 et 12 fois supérieures à la DHMR sur la base de l'ASC.
Toxicité pour la reproduction
Dans les études de fertilité menées chez l'animal après administration orale, l'iptacopan n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat mâle jusqu'à la dose maximale testée (750 mg/kg/jour), ce qui correspond à 6 fois la DHMR sur la base de l'ASC. Des effets réversibles sur le système reproducteur mâle (dégénérescence tubulaire des testicules) ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien après administration orale de doses supérieures à 3 fois la DHMR sur la base de l'ASC, sans effet apparent sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
Dans l'étude sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez le rat, les résultats en rapport avec l'iptacopan ont été limités à une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires et par conséquent à une diminution du nombre d'embryons vivants uniquement à la plus forte dose orale de 1000 mg/kg/jour, soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC. La dose de 300 mg/kg/jour est la NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose sans effet nocif observé) qui correspond à ~2 fois la DHMR sur la base de l'ASC.
Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, l'administration orale d'iptacopan pendant l'organogenèse jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour correspondant à 5 fois la DHMR sur la base de l'ASC n'a pas entraîné de toxicité maternelle, embryonnaire ou fœtale. Les résultats non défavorables chez le rat comprenaient des retards dans l'ossification du crâne fœtal et des kystes bénins du côté gauche de la région pariétale de la tête, qui n'ont pas eu d'effet sur le crâne, le cerveau ou d'autres structures de la tête, observés chez seulement deux fœtus sur 22 portées à la dose de 1000 mg/kg/jour.
Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin, l'iptacopan n'a pas induit de toxicité embryonnaire ou fœtale, quelle que soit la dose orale, alors qu'à la dose la plus élevée de 450 mg/kg/jour, correspondant à 8 fois la DHMR sur la base de l'ASC, une toxicité maternelle due à une perte de poids défavorable et à une diminution de la consommation de nourriture a été observée chez les animaux gravides.
Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré par voie orale à des femelles pendant la gestation, la parturition et la lactation (du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation), aucun effet défavorable n'a été observé sur les mères gravides et leurs descendants jusqu'à la plus forte dose testée de 1000 mg/kg/jour (soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC).