Propriétés/Effets

Code ATC
N04BC07
Mécanisme d'action
L'apomorphine est un agoniste direct des récepteurs D1 et D2 dopaminergiques sans interférence avec le transport ou la métabolisation de la lévodopa. L'utilisation d'apomorphine inhibe chez les animaux de laboratoire sains le taux d'activité des cellules nigro-striatales et provoque à faibles doses une réduction de l'activité locomotrice. On suppose que cette action est attribuable à une inhibition présynaptique de la production endogène de dopamine. Toutefois, son action dans l'atteinte motrice des patients atteints de la maladie de Parkinson est probablement attribuable aux récepteurs postsynaptiques. Ce principe d'action biphasique s'observe également chez l'homme.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de la perfusion sous-cutanée d'apomorphine ont été examinées au cours d'une étude en double aveugle de 12 semaines, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle auprès de patients parkinsoniens présentant des symptômes moteurs qui ne pouvaient pas être contrôlés suffisamment avec des médicaments oraux/transdermiques. Les patients qui ont participé à la phase en double aveugle (DBP) de l'étude ont été invités à participer de nouveau à une phase en open label (OLP) pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires. Au total, 107 patients ont été randomisés au début de la DBP et 84 patients ont participé à l'OLP.
Dans les deux phases, la perfusion a commencé avec 1 mg/heure avec des augmentations par paliers de 0,5-1,0 mg/heure par jour, jusqu'à un maximum de 8 mg/heure ou l'obtention du contrôle des symptômes moteurs, en fonction de l'événement survenant en premier. Les autres médicaments antiparkinsoniens ont pu être arrêtés progressivement au cours des 4 premières semaines de traitement. Au cours de la DBP, chaque patient a reçu le premier jour de la titration (visite 3, jour 1) une dose initiale d'apomorphine ou le placebo en perfusion sous-cutanée à 1 mg/heure. Le débit par heure a été ajusté via une augmentation quotidienne de 0,5-1,0 mg/heure au cours de la visite 3 (5-10 jours en stationnaire ou en ambulatoire) jusqu'à la visite 6 (semaine 4) du traitement en double aveugle jusqu'à une vitesse de perfusion à l'équilibre attendue de 3-8 mg/heure pendant 14-18 heures par jour, en fonction de la tolérance et de l'efficacité individuelles.
Le critère primaire d'efficacité était la plus petite moyenne quadratique de la différence en termes d'heures «Off» quotidiennes notées dans les journaux des patients, entre le jour 0 et la semaine 12 dans la population en intention de traiter (mITT) (n = 105, 53 sous apomorphine et 52 sous placebo) en utilisant un modèle «mixed effects» pour des mesures répétées (MMRM). L'analyse du temps «Off» a montré une réduction statistiquement significative du temps «Off» chez les patients traités par apomorphine par rapport au placebo (p = 0,0047) (tableau 1).
Ces données ont été étayées par les critères secondaires dans la DBP et dans la population mITT concernant la modification du temps «On» quotidien sans dyskinésies handicapantes et le Patient's Global Impression of Change (PGI-C) et testées hiérarchiquement. L'échelle PGI-C va de 1 (Très forte amélioration) à 7 (Aggravation sévère). La plus petite moyenne quadratique de la différence en termes de temps «On» sans dyskinésies handicapantes a montré une augmentation statistiquement significative pour les patients traités par apomorphine par rapport aux patients sous placebo (p = 0,0022) (tableau 1) et le score PGI-C a été significativement plus élevé d'un point de vue statistique à la semaine 12 dans le groupe sous apomorphine que dans celui sous placebo (p < 0,0001) (tableau 2).
Tableau 1: Résumé des résultats de la DBP de l'étude sur la comparaison de la perfusion sous-cutanée continue d'apomorphine avec le placebo

Tableau 2: Nombre de patients en fonction du score PGI-C (DBP)

84 patients ont participé à la partie OLP, 40 dans le groupe apomorphine et 44 dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu de l'apomorphine depuis le jour suivant la visite de la semaine 12 de la DBP. Ils ont été de nouveau titrés de 1 mg/heure jusqu'à un maximum de 8 mg/heure ou jusqu'au contrôle des symptômes moteurs, en fonction de la situation qui est apparue en premier. Les résultats sont résumés dans le tableau 3 et indiquent que les patients ayant été traités par l'apomorphine dans la DBP ont montré une réponse dans l'OLP sur une période allant jusqu'à 52 semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la DBP (apomorphine-naïfs) ont répondu à l'apomorphine durant une période allant jusqu'à 52 semaines. Les résultats de l'étude OLP n'étaient pas adéquats pour une analyse statistique.
Tableau 3: Résumé des résultats dans la phase en open label