Composition

Principes actifs
Landioli hydrochloridum
Excipients
Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp. à max. 4.6 mg de sodium).

Indications/Possibilités d’emploi

-Tachycardies supraventriculaires, en période péri-opératoire et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d’obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire, ou dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.
-Tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l’accélération du rythme cardiaque nécessite une intervention particulière.
Le landiolol n’est pas indiqué pour le traitement d’affections chroniques.

Posologie/Mode d’emploi

Le landiolol doit être utilisé par voie intraveineuse dans un environnement permettant une surveillance. L’administration de landiolol doit être mise en œuvre uniquement par des professionnels de santé qualifiés. Le dosage de landiolol doit être titré de façon individuelle.
La perfusion est généralement débutée à un débit de 10 à 40 µg/kg/min, ce qui permet d’obtenir l’effet bradycardisant en 2 à 16 minutes.
Si un effet bradycardisant rapide (en 1 à 4 minutes) est souhaité, une dose de charge optionnelle de 100 µg/kg/min administrée pendant 1 minute et suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 10 à 40 µg/kg/min peut être envisagée.
Des doses initiales plus faibles doivent être utilisées chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque. Des instructions pour la posologie sont présentées dans les rubriques «Instructions posologiques particulières» et «Mode d’administration».
Dose maximale: La dose d’entretien peut être augmentée à 80 µg/kg/min pendant une durée limitée (voir «Pharmacocinétique») si l’état cardiovasculaire du patient nécessite et permet une telle augmentation de la dose et que la dose maximale journalière n’est pas dépassée.
La dose maximale journalière recommandée de chlorhydrate de landiolol est de 57,6 mg/kg/jour (p. ex. perfusion de 40 µg/kg/min pendant 24 heures).
Formule de conversion pour la perfusion intraveineuse continue: µg/kg/min en ml/h
(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Dose cible (µg/kg/min) x poids corporel du patient (kg)/100 = débit de perfusion (ml/h)
Tableau de conversion (exemple):

Administration d’une dose de charge optionnelle chez les patients présentant une stabilité hémodynamique:
Formule de conversion de 100 µg/kg/min en ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Débit de perfusion de la dose de charge (ml/h) pendant 1 minute = poids corporel du patient (kg)
(Exemple: débit de perfusion de la dose de charge pendant 1 minute pour un patient de 70 kg = 70 ml/h)
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
En cas de survenue d’effets secondaires (voir «Effets indésirables»), la dose de landiolol doit être réduite ou la perfusion arrêtée, et une prise en charge médicale adaptée des patients devra être mise en place, si nécessaire. En cas de survenue d’hypotension ou de bradycardie, l’administration de landiolol pourra être reprise à une dose inférieure une fois la pression artérielle ou la fréquence cardiaque retournée à un niveau acceptable. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant l’ajustement de la dose et pendant la perfusion d’entretien.
Passage à un médicament alternatif: Dès que la fréquence cardiaque souhaitée est atteinte et l’état clinique du patient stabilisé, un relais par d’autres médicaments (tels que les anti-arythmiques par voie orale) pourra être mis en place.
Lorsque le landiolol sera remplacé par le médicament alternatif, le médecin devra attentivement se référer à l’information et à la posologie du médicament alternatif. En cas de passage à un bêtabloquant oral, la posologie du landiolol peut être réduite comme suit:
-10 minutes après l’administration du médicament alternatif, le débit de perfusion de landiolol peut être réduit de moitié (50%).
La réaction du patient doit être surveillée et si un contrôle suffisant est maintenu pendant au moins 20 minutes, la perfusion de landiolol peut être arrêtée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données concernant le traitement des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sont limitées (voir «Pharmacocinétique»). Une posologie prudente, commençant par une dose plus faible, est recommandée chez les patients quelque soit le degré du trouble de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir «Mise en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Dysfonctionnement cardiaque
Chez les patients présentant une diminution de la fonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%, IC < 2,5 l/min/m2, NYHA III-IV), p. ex. après une chirurgie cardiaque, pendant une ischémie ou dans les états septiques, des doses initiales plus faibles de 1 µg/kg/min ont été utilisées, augmentées par paliers jusqu’à 10 µg/kg/min sous contrôle étroit de la pression artérielle. Si nécessaire, des augmentations supplémentaires de la dose peuvent être envisagées sous surveillance hémodynamique étroite si elles sont tolérées par l’état cardiovasculaire du patient.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous «Pharmacocinétique»; il n’est toutefois pas possible d’émettre une recommandation posologique.
Mode d’administration
Rapibloc doit être reconstitué avant d’être administré (instructions sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») et utilisé immédiatement après ouverture (voir «Mises en garde et précuations» et «Remarques particulières/Stabilité après ouverture»).
Rapibloc ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, excepté ceux listés sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Le landiolol doit être administré par voie intraveineuse en utilisant une voie centrale ou une voie périphérique, et ne doit pas être administré en utilisant la même voie intraveineuse déjà utilisée pour d’autres médicaments (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Contrairement à d’autres bêta-bloquants, le landiolol n’a pas entraîné de tachycardie par effet rebond en cas d’arrêt brusque après une perfusion continue de 24 heures. Cependant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’arrêt de l’administration de landiolol.

Contre-indications

-Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés à la rubrique «Excipients»
-Bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute)
-Syndrome du nœud sinusal
-Troubles sévères de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) (sans stimulateur cardiaque): bloc AV du 2e ou 3e degré
-Choc cardiogénique
-Hypotension sévère
-Insuffisance cardiaque décompensée lorsqu’elle est considérée comme n’étant pas liée à l’arythmie
-Hypertension pulmonaire
-Phéochromocytome non traité
-Crise d’asthme aiguë
-Acidose métabolique sévère et non corrigeable

Mises en garde et précautions

Rapibloc doit être reconstitué avant d’être administré et utilisé immédiatement après ouverture (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Le landiolol doit être utilisé avec précaution en cas de diabète ou d’hypoglycémie. L’hypoglycémie est généralement plus sévère avec les bêta-bloquants moins cardio-sélectifs. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie. Cependant l’obnubilation et les sueurs ne sont toutefois pas influencés.
L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l’hypotension qui est rapidement réversible après l’hydratation et/ou une réduction de la dose ou un arrêt de la perfusion.
Une surveillance constante de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée chez tous les patients traités par landiolol.
Les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients atteints de syndrome de pré-excitation concomitant à la fibrillation auriculaire. Chez ces patients, le bêta-blocage du nœud atrioventriculaire peut augmenter la conduction par une voie accessoire et précipiter ainsi la survenue d’une fibrillation ventriculaire.
En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction atrioventriculaire, les bêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré (voir aussi «Contreindications»).
L’administration concomitante de landiolol avec le vérapamil ou le diltiazem n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction atrioventriculaire (voir aussi «Interactions»).
Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal (angor vasospastique) en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Les bêta-bloquants non-sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients et les bêta-bloquants bêta-1-sélectifs peuvent l’être, mais seulement avec la plus grande précaution.
Le landiolol doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires en cas d’insuffisance cardiaque (préexistante), d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes ou certaines des fonctions suivantes: résistance périphérique, remplissage myocardique, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde. Le bénéfice du contrôle potentiel de la fréquence cardiaque doit être évalué par rapport au risque de diminution supplémentaire de la contractilité myocardique. Au premier signe ou symptôme d’aggravation supplémentaire, la dose ne doit pas être augmentée et, si nécessaire, il conviendra d’interrompre le traitement par landiolol et une prise en charge adaptée des patients devra être considérée.
Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que ce métabolite ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.
Landiolol doit être utilisé avec prudence et uniquement après un prétraitement par des alpha-bloquants chez les patients atteints de phéochromocytome (voir aussi «Interactions»).
Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêtabloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relativement élevée et de sa titrabilité, le landiolol pourra être utilisé avec prudence chez ces patients. La dose de landiolol doit être ajustée avec précaution de manière à obtenir l’effet recherché à la dose la plus basse possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et, le cas échéant, un agoniste bêta-2 doit être administré. Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peut être nécessaire d’en revoir la posologie.
Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec la plus grande prudence, étant donné qu’une détérioration peut survenir.
Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voir aussi «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.àd. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (p. ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquants peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.
L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les anti-arythmiques de classe I ou l’amiodarone, étant donné que l’administration concomitante peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction atrioventriculaire.
Le landiolol ne doit pas être utilisé concomitamment avec le vérapamil ou le diltiazem chez les patients atteints de troubles de la conduction atrioventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
L’utilisation concomitante du landiolol avec l’insuline ou un traitement anti-diabétique oral peut influencer l’effet hypoglycémiant. Une attention particulière devra être accordée au suivi de la glycémie dès que ces produits seront utilisés de façon concomitante, car les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie.
Médicaments utilisés pendant une anesthésie
L’utilisation continue d’un bêta-bloquant pendant la phase d’induction de la narcose, l’intubation et la phase de réversion de la narcose réduit le risque d’arythmie.
Dans les situations où le patient peut présenter un risque d’hypovolémie ou si une thérapie anti-hypertensive est administrée concomitamment avec le landiolol, la tachycardie réflexe peut être atténuée et le risque d’hypotension majoré.
Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques inhalés peuvent être augmentés en présence du landiolol. Le dosage de la médication doit être adapté en fonction pour maintenir la cible hémodynamique souhaitée.
L’administration de landiolol doit être titrée avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques ayant un effet bradycardisant, des substrats de l’estérase (p. ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (p. ex. néostigmine), étant donné que leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.
Une étude in vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20%. Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium.
Interactions avec d’autres médicaments
L’association de landiolol avec les agents ganglioplégiques peut potentialiser l’effet hypotenseur.
Les AINS peuvent diminuer l’effet hypotenseur des bêta-bloquants.
Une attention particulière devra être apportée lors de l’utilisatin concomitante de la floctafénine ou de l’amisulpride avec les bêta-bloquants.
L’administration concomitante du landiolol avec les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines ou les antihypertenseurs peut augmenter leur effet hypotenseur. L’administration du landiolol doit être adaptée avec précaution pour éviter la survenue d’une hypotension imprévue.
Les effets du landiolol peuvent être atténués par l’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques qui ont une activité agoniste bêta-adrénergique. La dose de l’un ou l’autre des agents peut nécessiter un ajustement en fonction de la réponse du patient, ou bien l’utilisation d’un agent thérapeutique alternatif pourra être envisagée.
Les principes actifs dépléteurs de catécholamine ou les agents sympatholytiques (p. ex. réserpine, clonidine, dexmédétomidine) peuvent avoir un effet additif quand ils sont administrés concomitamment avec le landiolol. Les patients qui reçoivent ces principes actifs de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour rechercher l’apparition d’une hypotension ou d’une bradycardie.
L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.
Les réactions anaphylactiques provoquées par d’autres médicaments peuvent être plus prononcées chez les patients qui prennent des bêtabloquants. Il est possible que ces patients ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine, mais qu’une injection intraveineuse de glucagon soit efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50% des taux plasmatiques de landiolol associée à une diminution de la pression artérielle induite par l’héparine, et à une augmentation du temps de circulation du landiolol. La fréquence cardiaque n’a pas changé dans cette situation.
L’interaction potentielle du métabolite M1 du landiolol résultant d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pas connue. Les effets pharmacologiques des métabolites ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Les études d’interaction ont été conduites uniquement chez l’adulte.
On ignore si le degré de similitude des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques est comparable entre la population pédiatrique et la population adulte.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de Rapibloc pendant la grossesse.
Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, 200 µg de landiolol ont été administrés à 32 patientes devant subir une césarienne au moment de l’induction de l’anesthésie, ce qui a permis de réduire la réaction hémodynamique provoquée par l’intubation endotrachéale. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction dans le cadre de l’utilisation thérapeutique (voir «Données précliniques»).
Cependant, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le landiolol pendant la grossesse.
Si le traitement par le landiolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l’objet d’une surveillance étroite.
Allaitement
On ignore si le landiolol ou l’un de ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles dans les études animales montrent que le landiolol passe dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. La décision de suspendre l’allaitement ou d’arrêter/suspendre le traitement par landiolol devra se faire en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport aux bénéfices du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l’effet de Rapibloc sur la fertilité humaine. Les études animales n’ont montré aucun effet modifiant la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (1101 patients) et lors d’études post-marketing/enquêtes d’utilisation (1257 patients) avec le landiolol ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 à <10%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000).
«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Occasionnels: pneumonie.
Rares: médiastinite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyponatrémie.
Rares: hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Occasionnels: ischémie cérébrale, céphalées
Rares: accident vasculaire cérébral.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie.
Occasionnels: arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
Rares: tachycardie ventriculaire, syndrome de bas débit cardiaque, bloc atrioventriculaire, bloc de branche droit, insuffisance cardiaque, extrasystoles supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, arrêt sinusal.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension.
Occasionnels: hypertension.
Rares: choc, bouffées de chaleur, accident vasculaire cérébral embolique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: asthme.
Rares: détresse respiratoire, affection des voies respiratoires, bronchospasme, dyspnée, hypoxie.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: vomissements, nausées.
Rares: troubles abdominaux, écoulement buccal, mauvaise haleine.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: affections hépatiques.
Rares: hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: sueurs froides.
Rares: érythème.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: défaillance rénale.
Rares: oligurie, lésion rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Occasionnels: pyrexie.
Rares: frissons, gêne à la poitrine, douleurs au site d’injection.
Fréquence inconnue: douleurs au site d’application, réaction au site d’injection, sensation de pression.
Investigations
Fréquents: baisse de la pression artérielle.
Occasionnels: dépression du segment ST à l’ECG, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT /GPT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), augmentation de la gammaglutamintransférase, augmentation de la bilirubine, diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre d’érythrocytes, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, anomalie de l’urée sanguine, élévation de la créatinine sanguine, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, diminution des protéines totales, diminution de l’albumine sanguine, diminution du sodium et du potassium sanguins, diminution du cholestérol et des triglycérides sanguins. Présence de protéines dans les urines, augmentation du chlorure sanguin, anomalie des phosphatases alcalines sanguines.
Rares: inversion de l’onde T à l’ECG, électrocardiogramme: prolongement du segment QRS, diminution du débit cardiaque, augmentation de la pression artérielle pulmonaire, diminution de la PO2, diminution du chlorure sanguin, présence de glucose dans les urines, augmentation du nombre d’érythrocytes, augmentation de l’urée sanguine, augmentation du nombre de leucocytes, diminution de la créatinine sanguine, augmentation du nombre de thrombocytes.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
L’hypotension et la bradycardie (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi») sont les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par landiolol. L’hypotension a été observée chez 5,6% des 1292 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 1,1% pour le traitement avec placebo, 12,9% pour le traitement de référence et 0% sans traitement) et chez 7,8% des 809 patients traités dans des études non contrôlées.
La bradycardie a été observée chez 2,3% des 1292 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 0,1% pour le traitement par placebo, 4,8% pour le traitement de référence et 3,9% sans traitement) et chez 0,3% des 809 patients traités dans des études non contrôlées.
Dans les études post-marketing/enquêtes d’utilisation avec le landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0,8% et 0,7% respectivement (sur un total de 1257 patients). Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolues ou se sont améliorées, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.
Effets indésirables sérieux rapportés sur la base des études cliniques et des cohortes post-marketing
Un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en périopératoire chez un patient souffrant de saignements importants (l’événement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc atrio-ventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.
Les mesures à prendre au cas où ces effets indésirables surviendraient sont décrites sous «Posologie/Mode d’emploi».
Les données relatives à la sécurité d’emploi de landiolol chez les personnes âgées sont limitées. Les incertitudes concernant le profil de sécurité du landiolol doivent être prises en compte, car des effets indésirables pourraient également résulter de l’administration concomitante d’autres médicaments ou de l’anesthésie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Dans le cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir: hypotension sévère, bradycardie sévère, bloc atrioventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.
En cas de surdosage, l’administration de landiolol doit être immédiatement interrompue.
Traitement
Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique.
Une respiration artificielle peut être nécessaire. En fonction des effets cliniques observés, les mesures générales suivantes peuvent être envisagées:
-Bradycardie: administrer de l’atropine ou un autre médicament anticholinergique par voie intraveineuse ainsi qu’un bêta-1-stimulant (dobutamine, etc.). Si la bradycardie n’est pas corrigée de façon suffisante, la mise en place d’un stimulateur cardiaque peut s’avérer nécessaire.
-Bronchospasme: administrer des bêta-2-sympathomimétiques par inhalation. Si ce traitement s’avère insuffisant, des bêta-2-sympathomimétiques ou de l’aminophylline par voie intraveineuse seront à envisager.
-Hypotension symptomatique: administrer des fluides et/ou des vasopresseurs par voie intraveineuse.
-Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque: des diurétiques (en cas d’œdème du poumon) ou des sympathomimétiques pourront être administrés. La dose de sympathomimétique (en fonction des symptômes: dobutamine, dopamine, noradrénaline, adrénaline, etc.) dépend de l’effet thérapeutique. Si des traitements complémentaires sont nécessaires, les médicaments suivants peuvent être administrés par voie parentérale: atropine, agents inotropes, ions calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC
C07AB14
Mécanisme d’action
Le landiolol est un antagoniste des récepteurs bêta-1-adrénergiques hautement sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nœud atrio-ventriculaire.
Le landiolol ne possède aucun effet stabilisant de membrane et aucune activité sympathomimétique intrinsèque in vitro. Lors d’études pré-cliniques et cliniques, le landiolol a contrôlé les tachycardies avec un court délai d’action et un arrêt rapide, grâce à son profil ultra-rapide, et a par ailleurs démontré des propriétés anti-ischémiques et cardioprotectrices.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action»
Efficacité clinique
Sur la base d’études cliniques publiées, 1192 patients souffrant de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) péri-opératoires ou paroxystiques ont été traités par le landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.
Le contrôle de la fréquence cardiaque a été le critère de jugement principal dans ces études. Une diminution significative de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients traités par le landiolol. Des données de sécurité provenant de 2101 patients, y compris des patients traités pour prévenir la survenue de fibrillation auriculaire post-opératoire et pour le traitement et la prévention d’effets hémonynamiques indésirables et/ou d’autres réponses à des stimuli spécifiques dans le cadre de procédures invasives sont disponibles dans les études cliniques (voir aussi «Effets indésirables»).
Dans les études contrôlées, des effets indésirables ont été observés chez 17% des patients traités par le landiolol (vs 14,3% pour ceux traités par placebo, 38,8% pour ceux avec le traitement comparateur actif et 13% pour ceux non traités). Les études non contrôlées ont montré une fréquence d’effets secondaires de 15% chez les patients traités par landiolol. Dans les études post-marketing ou les cohortes étudiant l’efficacité du traitement, 1257 patients souffrant de TSV péri-opératoire ou postopératoire (incluant des flutters auriculaires) ont été traités par landiolol. L’incidence des effets indésirables a été de 8,0%.
Pédiatrie
L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études conduites avec Rapibloc chez un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement ou la prévention des tachyarythmies supraventriculaires. Voir «Posologie/Mode d’emploi» pour information sur l’utilisation en pédiatrie.
Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 µg/kg PC/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).
Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités par le landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1,0 à 10,0 µg/kg PC/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet secondaire tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.
Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 5 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie post-opératoire ont été traités par le landiolol (la dose moyenne était de 6,8 ± 0,9 µg/kg PC/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque et convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70,0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2,3 ± 0,5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par le landiolol à la dose de 10 µg/kg PC/minute.

Pharmacocinétique

Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration du landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.
Absorption
Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de landiolol était de 0,294 µg/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 µg/kg PC de landiolol. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 µg/kg PC/min étaient de 0,2, 0,4 et 0,8 µg/kg/ml, respectivement.
Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter atrial, un groupe de patients a reçu la dose de 40 µg/kg PC/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose; ensuite, les taux plasmatiques les plus élevés se situaient dans une fourchette de 0,52 à 1,77 µg/kg/ml. Dans le groupe de patients recevant des doses croissantes allant jusqu’à 80 µg/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1,51 à 3,33 µg/kg/ml ont été observées.
En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.
Distribution
Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 l/kg à 0,4 l/kg après l’administration d’un bolus unique de 100 à 300 µg/kg PC ou à l’état d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 µg/kg PC/min.
La liaison du landiolol aux protéines est faible (<10%) et dosedépendante.
Métabolisme
Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in vitro et in vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un cétal (composant alcoolique) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (acide benzoïque substitué). L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1 et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable.
Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.
Élimination
Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54,4% pour le métabolite M1 et 11,5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion/élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.
La clairance totale du landiolol est de 66,1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg, et de 57 ml/kg/min à l’état d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 µg/kg/min de landiolol.
La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3,20 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg de landiolol, et 4,52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 µg/kg/min.
Linéarité/non-linéarité
Le landiolol a montré une relation pharmacocinétiquepharmacodynamique (concentration-effet) linéaire tout au long de la gamme des dosages recommandés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant de troubles de la fonction hépatique légère à modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique moyen de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique n’a pas été évaluée chez les patients avec un trouble de la fonction rénale.
Population caucasienne et asiatique
Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiolol n’a été observée entre les populations caucasienne et asiatique.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui indique une faible pertinence pour l’utilisation clinique. Une étude de 4 semaines en perfusion continue (24 heures) sur des chiens a montré une bonne tolérance jusqu’à la plus forte dose testée (1 mg/kg/min; correspondant à 1440 mg/kg/jour).
Carcinogénicité
Aucune étude sur la carcinogénicité du landiolol n’a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectés par le traitement avec des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
Le landiolol n’a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement à des taux de perfusion et d’exposition cliniquement pertinents. Le plus bas No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) identifié était de 25 mg/kg/jour dans une étude embryofœtale chez le rat. Cela correspond à 100 fois le débit de perfusion clinique maximal.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, une diminution de la prise de poids et une diminution du taux de survie à quatre jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la génération F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet a été observé à 400 fois le débit de perfusion clinique maximal et après une administration prolongée, et est donc d’une pertinence négligeable. Aucun effet indésirable n’a été observé jusqu’à une dose de 50 mg/kg/jour. Cela correspond à 200 fois le débit de perfusion clinique maximal.
Lactation
Après l’injection en bolus de 1 mg/kg de landiolol IV à des rates allaitantes, une excrétion de landiolol a été observée dans le lait, dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant une période de 24 heures à 25°C.
Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, à moins que la reconstitution n’ait été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Ne pas congeler.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver audessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Rapibloc ne doit être administré qu’après reconstitution.
Mode d’emploi
Reconstituer 1 flacon avec 50 ml de l’une des solutions suivantes:
solution de NaCl 9 mg/ml (0,9%)
solution de glucose 50 mg/ml (5%)
solution de Ringer
solution de Ringer lactate
La poudre blanche à presque blanche se dissout complètement après reconstitution. Mélangez doucement jusqu’à obtenir une solution limpide. La solution reconstituée doit être examinée afin de vérifier l’absence de particules et de coloration. Utilisez uniquement les solutions limpides et dépourvues de coloration.

Numéro d’autorisation

68611 (Swissmedic)

Présentation

Le flacon de 50 ml est en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle ou chlorobutyle et un capuchon avec sertissage d’aluminium.
Taille d’emballage: 1 flacon de 300 mg (le code couleur du capuchon à sertir flip-off est le jaune) de poudre pour solution pour perfusion. (B)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Mise à jour de l’information

Juin 2022