Pharmacocinétique

Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration du landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.
Absorption
Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de landiolol était de 0,294 µg/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 µg/kg PC de landiolol. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 µg/kg PC/min étaient de 0,2, 0,4 et 0,8 µg/kg/ml, respectivement.
Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter atrial, un groupe de patients a reçu la dose de 40 µg/kg PC/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose; ensuite, les taux plasmatiques les plus élevés se situaient dans une fourchette de 0,52 à 1,77 µg/kg/ml. Dans le groupe de patients recevant des doses croissantes allant jusqu’à 80 µg/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1,51 à 3,33 µg/kg/ml ont été observées.
En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.
Distribution
Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 l/kg à 0,4 l/kg après l’administration d’un bolus unique de 100 à 300 µg/kg PC ou à l’état d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 µg/kg PC/min.
La liaison du landiolol aux protéines est faible (<10%) et dosedépendante.
Métabolisme
Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in vitro et in vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un cétal (composant alcoolique) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (acide benzoïque substitué). L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1 et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable.
Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.
Élimination
Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54,4% pour le métabolite M1 et 11,5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion/élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.
La clairance totale du landiolol est de 66,1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg, et de 57 ml/kg/min à l’état d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 µg/kg/min de landiolol.
La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3,20 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg de landiolol, et 4,52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 µg/kg/min.
Linéarité/non-linéarité
Le landiolol a montré une relation pharmacocinétiquepharmacodynamique (concentration-effet) linéaire tout au long de la gamme des dosages recommandés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant de troubles de la fonction hépatique légère à modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique moyen de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique n’a pas été évaluée chez les patients avec un trouble de la fonction rénale.
Population caucasienne et asiatique
Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiolol n’a été observée entre les populations caucasienne et asiatique.