Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui indique une faible pertinence pour l’utilisation clinique. Une étude de 4 semaines en perfusion continue (24 heures) sur des chiens a montré une bonne tolérance jusqu’à la plus forte dose testée (1 mg/kg/min; correspondant à 1440 mg/kg/jour).
Carcinogénicité
Aucune étude sur la carcinogénicité du landiolol n’a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectés par le traitement avec des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
Le landiolol n’a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement à des taux de perfusion et d’exposition cliniquement pertinents. Le plus bas No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) identifié était de 25 mg/kg/jour dans une étude embryofœtale chez le rat. Cela correspond à 100 fois le débit de perfusion clinique maximal.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, une diminution de la prise de poids et une diminution du taux de survie à quatre jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la génération F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet a été observé à 400 fois le débit de perfusion clinique maximal et après une administration prolongée, et est donc d’une pertinence négligeable. Aucun effet indésirable n’a été observé jusqu’à une dose de 50 mg/kg/jour. Cela correspond à 200 fois le débit de perfusion clinique maximal.
Lactation
Après l’injection en bolus de 1 mg/kg de landiolol IV à des rates allaitantes, une excrétion de landiolol a été observée dans le lait, dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.