Propriétés/Effets

Code ATC
L01F
Mécanisme d'action
Elrexfio est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T dirigé contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA: B-cell maturation antigen), qui se lie aux plasmocytes, aux plasmoblastes et aux cellules de myélome multiple, ainsi qu'à CD3-epsilon sur les lymphocytes T, entraînant ainsi la cytolyse sélective de ces cellules exprimant le BCMA. L'effet anticancéreux d'Elrexfio repose sur le ciblage thérapeutique sélectif et l'activation des lymphocytes T redirigés contre les plasmocytes malins exprimant le BCMA. Elrexfio active les lymphocytes T, induit la libération de cytokines pro-inflammatoires et entraîne la lyse des cellules du myélome multiple.
Pharmacodynamique
Relation exposition/effet
Les concentrations sériques de cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α et IFN-γ) ont été mesurées avant et après l'administration de la dose de titration 1, de la dose de titration 2, et des trois premières doses complètes de traitement d'Elrexfio. Le pic de concentration des cytokines se produit généralement pendant la phase de titration et les concentrations diminuent de manière constante au cours du premier mois de traitement.
Efficacité clinique
Myélome multiple récidivant ou réfractaire (MagnetisMM-3)
L'efficacité d'Elrexfio en monothérapie a été évaluée chez des patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, non randomisée (MagnetisMM-3). L'étude a inclus des patients réfractaires à au moins un inhibiteur du protéasome (IP), un agent immunomodulateur (IMiD) et un anticorps monoclonal anti-CD38. L'étude a porté sur 123 patients naïfs de traitement antérieur ciblant le BCMA (cohorte A pivot) et 64 patients ayant précédemment reçu un traitement par conjugué anticorps-médicament (ADC, antibody-drug conjugate) ciblant le BCMA ou une thérapie par cellules CAR-T (récepteur antigénique chimérique) (cohorte B de soutien). Les patients présentaient une maladie mesurable selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG, International Myeloma Working Group) lors de l'inclusion dans l'étude. Les autres critères d'inclusion étaient les suivants: score ECOG ≤2, fonction médullaire suffisante (numération absolue des neutrophiles ≥1.0 × 109/l, numération plaquettaire ≥25 × 109/l, taux d'hémoglobine ≥8 g/dl), fonction rénale (ClCr ≥30 ml/min) et fonction hépatique (ASAT et ALAT ≤2.5 × LSN, bilirubine totale ≤2 × LSN) au début de l'étude ainsi qu'une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥40%. Les patients ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches dans les 12 semaines précédant l'inclusion et présentant des infections actives ont été exclus de la participation à l'étude.
Les patients éligibles ont reçu Elrexfio par voie sous-cutanée à des doses de titration de 12 mg au jour 1 et de 32 mg au jour 4 du traitement, suivies de la première dose complète de traitement d'Elrexfio (76 mg) au jour 8 du traitement. Par la suite, les patients ont été traités avec une dose de 76 mg administrée une fois par semaine. Après 24 semaines, chez les patients ayant obtenu une réponse partielle (PR) ou une meilleure réponse selon les catégories de réponse définies par l'IMWG et dont la réponse a duré au moins 2 mois, l'intervalle d'administration a été modifié, passant d'une fois par semaine à une fois toutes les 2 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'âge médian des 123 patients traités dans la cohorte A était de 68 ans (intervalle: 36 à 89 ans), 19.5% d'entre eux ayant ≥75 ans. 44.7% étaient des femmes; 58.5% Caucasiens, 13.0% Asiatiques, 8.9% Hispaniques/Latinos et 7.3% Afro-Américains. La répartition des patients en fonction du stade de la maladie (R-ISS, Revised-International Staging System) au début de l'étude était la suivante: 22.8% au stade I, 55.3% au stade II et 15.4% au stade III. Le délai médian entre le diagnostic initial de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 72.9 mois (intervalle: 16 à 228 mois). Le nombre médian de lignes de traitement reçues auparavant par les patients était de 5 (intervalle: 2 à 22), 96.0% d'entre eux ayant auparavant reçu ≥3 lignes de traitement. 96.7% étaient réfractaires à trois traitements et 95.9% étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Avant l'étude, 68.3% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches et 5.7% une greffe allogénique. Une cytogénétique à haut risque [t(4;14), t(14;16) ou del(17p)] était présente chez 25.2% des patients. 31.7% des patients présentaient une maladie extramédullaire (présence d'un plasmocytome [extramédullaire et/ou paramédullaire] avec une composante des tissus mous) au début de l'étude, selon l'examen central indépendant en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review).
Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse (ORR, objective response rate), évalué par le BICR sur la base des critères de l'IMWG. L'analyse prédéfinie dans la cohorte A repose sur les 94 premiers patients traités au moins 4 mois avant la date limite de collecte des données (data cut-off). Ces résultats d'efficacité dans la cohorte A sont présentés dans le Tableau 7. Les patients avec une maladie extramédullaire ont présenté des taux de réponse inférieurs.
À la date de clôture de collecte des données actualisée, les résultats des critères d'évaluation dépendant du temps chez les 123 patients de la cohorte A étaient les suivants (durée médiane du traitement: 5.6 mois [intervalle: 0.03 à 25.7 mois]):
Le délai médian jusqu'à la première réponse (TTR) était de 1.2 mois (intervalle: 0.9 à 7.4 mois). La durée de la réponse (DOR) à partir de la première réponse n'était pas mature après une durée médiane de suivi pour la DOR de 15.2 mois (intervalle: 2.4 à 24.1 mois).
Après une durée médiane de suivi pour la survie sans progression (PFS) de 9.3 mois (intervalle: 0.03 à 25.8 mois), la PFS médiane estimée n'a pas été atteinte (IC à 95%: 9.8, NE) et le taux à 15 mois était de 50.2% (IC à 95%: 40.2 à 59.3). Après une durée de suivi de 15.9 mois au total (intervalle: 0.2 à 26.2 mois), la survie globale (OS) n'était pas mature et l'OS médiane ne pouvait pas encore être estimée (IC à 95%: 13.4, NE), le taux à 15 mois était de 56.3% (IC à 95%: 40.7, 64.6).
Tableau 7 – Résultats d'efficacité de l'étude MagnetisMM-3, cohorte A

L'âge médian des 64 patients traités dans la cohorte B (patients exposés au BCMA: ADC ciblant le BCMA et/ou thérapie par cellules CAR-T) était de 67 ans (intervalle: 41 à 84 ans), 18.8% des patients ayant ≥75 ans. 53.1% étaient des femmes; 68.8% Caucasiens, 10.9% Hispaniques/Latinos, 3.1% Afro-Américains et 1.6% Asiatiques. La répartition des patients en fonction du stade de la maladie (R-ISS, Revised-International Staging System) au début de l'étude était la suivante: 17.2% au stade I, 56.3% au stade II et 23.4% au stade III. Le délai médian entre le diagnostic initial de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 102.6 mois (intervalle: 23 à 219 mois). Le nombre médian de lignes de traitement reçues auparavant par les patients était de 7.5 (intervalle: 3 à 19); 96.9% étaient réfractaires à trois traitements et 51.6% étaient réfractaires à cinq traitements (réfractaires à au moins 2 IP, 2 IMiD et 1 anticorps anti-CD38); 87.5% étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. 71.9% avaient auparavant reçu un ADC et 32.8% une thérapie par cellules CAR-T. Avant l'étude, 82.8% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches et 3.1% une greffe allogénique. Une cytogénétique à haut risque [t(4;14), t(14;16) ou del(17p)] était présente chez 20.3% des patients. 57.8% des patients présentaient une maladie extramédullaire au début de l'étude selon le BICR.
Les résultats d'efficacité dans la cohorte B (N = 64), reposant sur une date limite de collecte des données arrêtée à environ 5 mois après la première dose du dernier patient, ont montré un ORR confirmé selon le BICR de 29.7% (IC à 95%: 18.9, 42.4); 4.7% des patients ont obtenu une CR ou mieux, et 25.0% ont obtenu une VGPR ou mieux. Les patients avec une maladie extramédullaire ont présenté des taux de réponse inférieurs.
À la date de clôture de la collecte des données actualisées, les résultats des critères d'évaluation dépendant du temps chez les 64 patients de la cohorte B (durée médiane de suivi: 2.8 mois [intervalle: 0.03 à 17.1 mois]) étaient les suivants: le TTR médian était de 1.9 mois (intervalle: 0.9 à 6.7 mois). Après une durée médiane de suivi de 13.4 mois (intervalle: 2.4 à 17.0 mois), la DOR à partir de la première réponse n'était pas mature. Après une durée médiane de suivi pour la PFS de 2.6 mois (intervalle: 0.03 à 17.8 mois), la PFS médiane était estimée à 3.5 mois (IC à 95%: 1.9, 6.6). Après une durée de suivi de 9.9 mois au total (intervalle: 0.3 à 18.4 mois), l'OS médiane estimée était de 11.3 mois (IC à 95%: 6.5, NE).