Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la difélikéfaline administrée en intraveineuse ont été étudiées chez 319 sujets sains et 115 patients atteints de maladie rénale chronique, dont 91 sous hémodialyse. Le profil pharmacocinétique chez les patients souffrant de troubles légers de la fonction rénale était comparable à celui des participants sains. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la clairance corporelle totale de la difélikéfaline était réduite et les concentrations plasmatiques sont restées relativement constantes jusqu’à l’élimination du principe actif pendant la dialyse.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la difélikéfaline est faible à modérée. Elle se situe entre 24 et 32 % et n’est pas affectée par les troubles de la fonction rénale. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre varie de 145 à 189 ml/kg chez les sujets sains et de 214 à 301 ml/kg chez les patients sous hémodialyse présentant un prurit modéré à sévère.
Metabolisme
La difélikéfaline n’est pas un substrat du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
Elimination
Chez les sujets sains, la principale voie d’élimination de la difélikéfaline est rénale, environ 81 % de la dose étant excrétée dans les urines et 11 % dans les selles. La clairance totale moyenne varie entre 54 et 71 ml/h/kg et la demi-vie moyenne entre 2 et 3 heures. En revanche, l’élimination chez les patients sous hémodialyse souffrant d’insuffisance rénale s’est effectuée principalement par les selles, dans lesquelles environ 59 % de la dose a été détecté en moyenne ; environ 19 % a été récupéré dans le dialysat et quelque 11 % dans les urines. En comparaison avec les participants présentant une fonction rénale normale, la clairance totale moyenne était réduite et la demi-vie multipliée par 10, avec des valeurs allant de 5,3 à 7,5 ml/h/kg et de 23 à 31 heures, respectivement. Après administration du principe actif radiomarqué, le composé parent représentait >99 % de la radioactivité en circulation. L’hémodialyse réduit la concentration de difélikéfaline de 70 à 80 %. Après 2 cycles de dialyse, la difélikéfaline était indétectable dans le plasma.
Linéarité/non-linéarité
Chez les patients sous hémodialyse et souffrant de maladie rénale chronique, la pharmacocinétique de la difélikéfaline dans la plage de dose intraveineuse unique de 1 à 3 microgrammes/kg (2 à 6 fois la dose recommandée) et dans la plage de doses multiples de 0,5 à 2,5 microgrammes/kg (1 à 5 fois la dose recommandée) est linéaire et proportionnelle à la dose. L’état d’équilibre a été atteint après la deuxième dose administrée, et le taux d’accumulation moyen atteignait 1,6.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n’existe actuellement aucune preuve que des facteurs tels que l’âge (25 à 80 ans), le sexe, l’origine ethnique ou une insuffisance hépatique légère à modérée affectent la pharmacocinétique de la difélikéfaline.
Rapport entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans le groupe cible des patients sous hémodialyse souffrant d’insuffisance rénale, aucun rapport dose/effet évident n’a été observé concernant l’effet antiprurigineux. Chez les personnes dont la fonction rénale est intacte, le risque d’aquarèse est dose-dépendant.