Composition

Principes actifs
Dabigatran étexilate (sous forme de mésilate de dabigatran étexilate).
Excipients
Acidum tartaricum, Hypromellosum, Talcum, Hydroxypropylcellulosum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, kalii hydroxidum, ferri oxidum nigrum (E172).
Dabigatran Sandoz 110 mg contient un maximum de 0,7 mg de sodium par gélule.
Dabigatran Sandoz 150 mg contient un maximum de 0,9 mg de sodium par gélule.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire.
Traitement de patients adultes atteints de thrombose veineuse profonde et/ou d'embolie pulmonaire suite à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant 5 jours et prévention de la récidive de la thrombose veineuse profonde et/ou de l'embolie pulmonaire.

Posologie/Mode d’emploi

Un médecin expérimenté en coagulation doit initier le traitement.
Les gélules de Dabigatran Sandoz doivent être prises avec un verre d'eau afin d'assurer la libération dans l'estomac.
La prise peut avoir lieu pendant ou en dehors des repas. En cas de symptômes gastro-intestinaux, il est conseillé de prendre Dabigatran Sandoz au moment d'un repas et/ou d'utiliser un inhibiteur de la pompe à protons (s'il n'est pas contre-indiqué).
Ne pas ouvrir les gélules.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque:
La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Sandoz deux fois par jour.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP):
Après un traitement préalable d'une TVP aiguë pendant au moins cinq jours, en fonction de la situation clinique, par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, la posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Sandoz deux fois par jour. Le traitement sera ensuite poursuivi pendant six mois au maximum.
Prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP):
La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Sandoz deux fois par jour. En fonction du risque individuel du patient, le traitement peut être également poursuivi à vie.
En ce qui concerne le dabigatran, on ne dispose pas d'expérience relative au traitement initial de la thrombose veineuse et/ou de l'embolie pulmonaire par Dabigatran Sandoz. En fonction de la situation clinique, le traitement devrait être instauré par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée.
Remarques générales
Avant le début du traitement par Dabigatran Sandoz, la fonction rénale de tous les patients doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (CLCR d'après la formule de Cockroft).
Au cours du traitement par Dabigatran Sandoz, la fonction rénale doit être évaluée dans les situations cliniques pour lesquelles elle pourrait être réduite ou altérée (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou association avec certains médicaments, etc.).
Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2, rubrique «Mises en garde et précautions») doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite portant sur la recherche de signes d'hémorragie ou d'anémie par le contrôle du taux d'hémoglobine (Hb) et un dépistage par recherche de sang occulte dans les selles. Pour ces patients, une dose journalière de 220 mg, soit deux prises de 110 mg par jour, peut être envisagée. Comme tous les anticoagulants, Dabigatran Sandoz est contre-indiqué chez les patients dont le risque hémorragique est très élevé.
Pour la TVP/EP, la recommandation pour l'utilisation de Dabigatran Sandoz 220 mg, pris sous forme d'une gélule à 110 mg deux fois par jour, repose sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été examinée pour cette situation clinique.
Un test de coagulation, p.ex. TCA, peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une surexposition au dabigatran. Le traitement par Dabigatran Sandoz ne nécessite normalement pas de surveillance régulière. Mais il est utile de vérifier occasionnellement le système de coagulation en déterminant le TCA chez les patients présentant un risque hémorragique, par exemple avant une intervention. Un TCA >80 s est lié à un risque hémorragique élevé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir également la rubrique «Surdosage»).
Passage de Dabigatran Sandoz à des anticoagulants par voie parentérale
Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de Dabigatran Sandoz pour passer à un anticoagulant par voie parentérale.
Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Dabigatran Sandoz
Avant le traitement d'une thrombose veineuse aiguë (TVP) et/ou d'une embolie pulmonaire (EP) par Dabigatran Sandoz, il faudrait, en fonction de la situation clinique, procéder à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins cinq jours. Le traitement par Dabigatran Sandoz devrait être instauré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre médicament. Dans le cas d'un traitement au long cours par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, en fonction de la situation clinique, on instaurera le traitement au moment de l'arrêt de ce dernier.
Passage d'un antagoniste de la vitamine K à Dabigatran Sandoz
Le traitement par Dabigatran Sandoz ne devrait être instauré qu'après l'arrêt de l'antagoniste de la vitamine K et dès que l'International Normalized Ratio (INR) du patient en question est <2,0 (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'indication médicale évidente, ceci peut également avoir lieu après un traitement d'une durée de six mois.
Passage de Dabigatran Sandoz aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
L'instauration du traitement par les AVK doit avoir lieu comme suit conformément à la CLCR:
·CLCR ≥50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
·CLCR ≥30 ml-<50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 2 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
Cardioversion
Les patients peuvent rester sous Dabigatran Sandoz lorsqu'ils sont soumis à une cardioversion.
Ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire
L'ablation par cathéter peut être réalisée chez les patients traités par Dabigatran Sandoz 150 mg deux fois par jour. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Dabigatran Sandoz (voir «Propriétés/Effets»).
Intervention coronarienne percutanée (ICP) avec implantation de stent
Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec implantation de stent peuvent être traités par Dabigatran Sandoz en association avec des antiagrégants plaquettaires lorsque l'hémostase est atteinte (voir «Propriétés/Effets»).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose programmée de Dabigatran Sandoz, le patient doit la prendre dès que possible le même jour. Il est toujours possible de prendre une dose de Dabigatran Sandoz oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante, ne pas rattraper la dose oubliée. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Pour que l'efficacité et l'innocuité du médicament soient optimales, il faut absolument prendre Dabigatran Sandoz régulièrement deux fois par jour, approximativement à 12 heures d'intervalle.
Traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil
Pour éviter toute interaction en cas de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil, Dabigatran Sandoz doit être administré au moins deux heures avant l'amiodarone ou le vérapamil.
Insuffisance rénale:
Avant l'instauration du traitement par Dabigatran Sandoz, la fonction rénale doit être contrôlée chez tous les patients afin d'exclure les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CLCR <30 ml/min)).
On ne dispose pas de données pour l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Etant donné l'augmentation considérable de l'exposition au dabigatran chez cette population de patients, un traitement par Dabigatran Sandoz n'est pas recommandé chez de tels patients (voir «Contre-indications»).
La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min).
Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), la fonction rénale doit être contrôlée au moins une fois par an. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), il faut réduire la dose à une gélule de 110 mg deux fois par jour. (Voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
Voir également le paragraphe «Patients âgés» et la partie «Insuffisance rénale» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30–50 ml/min) recevant un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil, il faut réduire la dose à une gélule de 110 mg deux fois par jour et surveiller étroitement la fonction rénale du patient ainsi que la survenue d'éventuels saignements (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Insuffisance hépatique:
Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients présentant un taux de transaminases supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale et une insuffisance hépatique (établie aux scores de Child-Pugh A, B et C). L'utilisation de Dabigatran Sandoz chez cette population n'est donc pas recommandée.
Patients âgés:
Chez les patients âgés (75 à 80 ans), la clairance de la créatinine doit être plus souvent évaluée en fonction de la situation clinique (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou divers médicaments adjuvants, etc.).
Les patients de 80 ans et plus doivent recevoir une dose réduite de Dabigatran Sandoz, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique:
La sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents <18 ans. Par conséquent, un traitement par Dabigatran Sandoz n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au dabigatran ou au dabigatran étexilate ou à l'un des excipients de la préparation.
·Insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min).
·Traitement concomitant par inhibiteurs de la P-gp, tels que quinidine, dronédarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporine et tacrolimus, mais aussi traitement systémique par kétoconazole ou itraconazole (voir «Interactions»).
·Manifestation de saignements, patients avec diathèse hémorragique ou altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase.
·Lésions organiques avec risque de saignements cliniquement significatifs, y compris antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 6 derniers mois.
·Insuffisance hépatique ou maladie hépatique pouvant avoir un impact sur la survie (insuffisance hépatique aux scores de Child-Pugh A, B et C).
·Valves cardiaques artificielles.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique
Comme avec tous les anticoagulants, la prudence est recommandée avec Dabigatran Sandoz en cas de risque hémorragique accru.
Au cours du traitement par Dabigatran Sandoz, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.
Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
En supprimant le traitement par Dabigatran Sandoz, les patients sont exposés au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Sandoz peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind (idarucizumab) si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
Des tests de coagulation, tels que le temps de thrombine (TT) et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) peuvent contribuer à constater un effet excessif du dabigatran.
Le temps de thrombine et la valeur INR (international normalised ratio) sont relativement insensibles au dabigatran et ne conviennent généralement pas à la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran.
Si un TT n'est pas disponible, l'activité anticoagulatoire de Dabigatran Sandoz peut être déterminée approximativement par un test TTPa.
Un TTPa >80 sec ou 2× LSN est associé à un risque hémorragique accru.
À la posologie thérapeutique recommandée, le dabigatran étexilate prolonge le TTPa et le TT. À la posologie perorale de 150 mg deux fois par jour, le TTPa médian s'élève env. 2 heures après la prise à peu près le double de la valeur de contrôle au maximum. Douze heures après la dernière dose, le TTPa médian s'élève à un multiple de 1,5 par rapport à la valeur de contrôle. Moins de 10% des patients ont dépassé le double de la valeur de contrôle. Dans l'étude RE-LY, le TTPa médian (10-90 percentiles) au moment du taux plasmatique minimum s'élevait à 52 (40-76) secondes chez les patients qui avaient reçu la dose de 150 mg.
Le tableau 1 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement.
Tableau 1: Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement

La surveillance étroite (signe d'une hémorragie ou anémie) est recommandée durant toute la durée du traitement, surtout lorsque des facteurs de risque associés surviennent.
Tableau 2: Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique: Résultats d'études cliniques

Insuffisance rénale
Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une exposition accrue au principe actif des patients en insuffisance rénale. Dabigatran Sandoz est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Le traitement par Dabigatran Sandoz doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. Comme dans ce cas l'excrétion de dabigatran étexilate est très retardée, il faut contrôler le patient plusieurs jours pour déceler un éventuel saignement (chute du taux d'Hb, de la tension artérielle). En outre, la coagulation doit être surveillée. Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
Certains facteurs sont associés à une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (CLCR 30-50 ml/min), l'âge ≥75 ans ou un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la P-gp (p.ex. amiodarone ou vérapamil). La présence d'au moins un de ces facteurs peut accroître le risque hémorragique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques de plus de 2 fois la limite supérieure du domaine normal étaient exclus des essais cliniques contrôlés. L'utilisation de Dabigatran Sandoz chez ce groupe de patients n'est par conséquent pas recommandée.
Chez les patients traités concomitamment par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), le risque d'hémorragie peut être accru.
Utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu
L'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu peut être envisagée chez les patients qui avant l'instauration du traitement présentent une détermination quantitative du temps de thrombine dans des échantillons plasmatiques dilués, un temps d'écarine ou un TTPa dans le domaine normal des valeurs de laboratoire spécifiques. On ne dispose que d'expérience limitée dans l'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Si le risque hémorragique augmente (p.ex. en cas de biopsie récente ou d'importante lésion telle qu'une intervention chirurgicale ou un traumatisme, ou d'endocardite bactérienne), une surveillance étroite des signes d'hémorragie ou d'anémie (Hb) est nécessaire et la clairance de la créatinine est à contrôler. Suite à un traumatisme, il convient d'envisager l'arrêt de Dabigatran Sandoz.
Le traitement concomitant par de l'héparine non fractionnée (à l'exception des doses nécessaires au maintien de la perméabilité des cathéters veineux centraux ou artériels ou pendant une ablation par cathéter en cas de fibrillation auriculaire), des analogues de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire, du fondaparinux, de la désirudine, des thrombolytiques, des antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa, de la ticlopidine, du dextrane, de la sulfinpyrazone, du rivaroxaban, des antiplaquettaires oraux (dont l'acide acétylsalicylique, le clopidogrel et le prasugrel), des AINS et des antagonistes de la vitamine K n'a pas été étudié et augmente probablement le risque hémorragique.
Le risque d'hémorragies graves, y compris d'hémorragies gastro-intestinales, augmente en particulier chez les patients à partir de 75 ans. En cas de suspicion clinique d'hémorragie, des mesures appropriées, comme p.ex. le test de sang occulte dans les selles ou le contrôle du taux d'hémoglobine, doivent être prises.
Glécaprévir/Pibrentasevir
L'administration concomitante de dabigatran avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
Traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil
La prudence est de mise en cas d'insuffisance rénale modérée et de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil en raison de l'augmentation possible de la concentration plasmatique de dabigatran (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Actes chirurgicaux et interventions
Les patients sous Dabigatran Sandoz qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Sandoz dans le cas d'interventions chirurgicales (voir également «Pharmacocinétique»).
Phase pré-opératoire
Le traitement par Dabigatran Sandoz doit être arrêté avant une intervention invasive ou chirurgicale au moins 24 heures avant l'intervention. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2) ou avant un acte chirurgical important nécessitant une hémostase complète, il faut envisager d'arrêter Dabigatran Sandoz 2 à 4 jours avant l'intervention. En cas d'insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), le dabigatran doit être arrêté 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure.
L'utilisation de Dabigatran Sandoz est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée (CLCR <30 ml/min), mais si le patient est tout de même sous traitement, celui-ci doit être arrêté au moins 5 jours avant toute intervention chirurgicale importante.
Si une intervention urgente est nécessaire, l'opération doit être retardée si possible jusqu'à au moins 12 heures après la dernière prise de Dabigatran Sandoz (pour une cardioversion ou une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
Les interventions telles qu'une rachianesthésie exigent une fonction hémostatique intacte. La mise en place et le retrait d'un cathéter comportent le même risque d'hémorragie. Si un cathéter spinal ou épidural est en place, ne pas administrer de dabigatran. Le risque d'hématome spinal ou épidural peut être accru en cas de ponction traumatique ou répétée. Après le retrait du cathéter, attendre au moins 2 heures avant la prise de la première dose de Dabigatran Sandoz. Chez ces patients, des contrôles avec recherche de symptômes neurologiques associés à un hématome spinal ou épidural doivent être effectués fréquemment.
Phase post-opératoire
Le traitement avec Dabigatran Sandoz peut être repris ou débuté après qu'une hémostase complète a été établie.
Infarctus du myocarde
Le risque d'infarctus absolu maximum a été observé chez les groupes de patients suivants présentant un risque relatif semblable: patients avec infarctus du myocarde préalable, patients ≥65 ans atteints de diabète ou de maladie coronarienne, patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40% ainsi que patients atteints d'insuffisance rénale modérée. En outre, un risque d'infarctus du myocarde accru a été observé chez les patients qui prenaient concomitamment de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.
Embolectomie et traitement thrombolytique
On ne dispose pas de données relatives à l'embolectomie et au traitement thrombolytique par le dabigatran.
Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP)
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Posologie/Mode d'emploi»).
Ticagrélor
L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique pouvant provoquer un risque d'hémorragie accru.
Cytochrome P 450:
Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir «Pharmacocinétique chez des populations particulières»).
P-glycoprotéine
Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Dabigatran Sandoz est administré de façon concomitante au posaconazole.
L'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
Amiodarone ou vérapamil
Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Sandoz avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
Substrat de la P-glycoprotéine
Digoxine: Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de Dabigatran Sandoz et de digoxine, aucun changement de la digoxine, et aucune modification cliniquement significative dans l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments

Acide acétylsalicylique (AAS), clopidogrel
La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
Héparine BPM
Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
AINS
Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
Anti-acides, inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de ranitidine et de dabigatran étexilate n'a eu aucun effet significatif sur l'étendue de la résorption du dabigatran.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au dabigatran par les inhibiteurs de la pompe à protons n'a été observée.
Interactions du dabigatran avec d'autres médicaments
Au cours des études cliniques sur les voies métaboliques du CYP3A4, du CYP2C9, de la P-gp et d'autres voies métaboliques, aucun changement significatif des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, de l'atorvastatine, de la clarithromycine, du diclofénac, du clopidogrel, de la digoxine, du pantoprazole ou de la ranitidine par le dabigatran n'a été observé.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données relatives à l'exposition durant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Dabigatran Sandoz. Dabigatran Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée clinique. Une étude réalisée sur des animaux a montré que seul 0,076 à 0,125% de la dose administrée est sécrété dans le lait sous forme de métabolite pharmacologiquement actif. Il est par conséquent recommandé de ne pas allaiter durant l'utilisation de Dabigatran Sandoz.
Fertilité
On ne dispose pas de données cliniques. Des études de reproduction non cliniques n'ont pas montré d'effets négatifs sur la fertilité masculine ou féminine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

L'innocuité de dabigatran a été évaluée chez un total de 38'141 patients dans 11 études cliniques dont 23'393 patients ont reçu dabigatran.
Dans l'ensemble, des effets secondaires sont survenus chez 22% des patients atteints de fibrillation auriculaire et traités pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique (traitement au long cours jusqu'à 3 ans); chez 14% des patients traités pour TVP/EP aiguës (traitement au long cours jusqu'à 6 mois) et chez 15% des patients traités pour récidive de TVP/EP (traitement au long cours jusqu'à 36 mois).
Hémorragie
Le tableau 4 montre les événements hémorragiques (hémorragies graves et total des hémorragies) dans l'étude pivotale portant sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Les hémorragies étaient définies comme étant graves lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
les hémorragies se produisant avec une chute du taux d'hémoglobine ≥20 g/l ou exigeant une transfusion d'au moins 2 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire.
Hémorragies symptomatiques dans un domaine critique ou dans un organe: intraoculaires, intracrâniennes, intraspinales ou intramusculaires, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intra-articulaire ou hémorragie péricardique. Des complications hémorragiques telles qu'un syndrome du compartiment, une insuffisance rénale aiguë due à une hypoperfusion et une néphropathie induite par des anticoagulants chez des patients présentant des facteurs de risque ont été rapportées.
Les hémorragies sévères ont été classées comme menaçant le pronostic vital lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
hémorragie mortelle; hémorragie intracrânienne symptomatique; chute du taux d'hémoglobine ≥50 g/l; transfusion d'au moins 4 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire; hémorragie accompagnée d'une chute de la tension artérielle nécessitant l'administration intraveineuse de médicaments inotropes; hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale.
Chez les patients randomisés traités par 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes significativement plus faible par rapport à la warfarine (p <0,05) a été observé. En outre, un taux d'hémorragies total plus faible statistiquement significatif a été constaté pour les deux dosages de dabigatran étexilate. Chez les patients randomisés traités par 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies graves significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,81 [p = 0,0027]) a été observé.
Chez les patients randomisés traités par 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé par rapport à la warfarine (proportion du risque 1,47 [p = 0,0008]) a été observé. Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥75 ans. Le bénéfice clinique du dabigatran en ce qui concerne la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique ainsi que le risque plus faible d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine se maintient pour quelques sous-groupes de patients (p.ex. insuffisance rénale, âge, prise concomitante d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine). Le risque d'hémorragies graves est généralement accru dans certains groupes de patients lors du traitement par des inhibiteurs de la coagulation. Un risque supplémentaire à cause d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales existe sous dabigatran. Celles-ci surviennent de façon typique dans les 3 à 6 premiers mois après instauration du traitement par dabigatran.
Dans l'étude RE-LY évaluant la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, 12'091 patients ont été randomisés pour recevoir du dabigatran étexilate. Parmi ceux-ci, 6'076 ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour et 6'015 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.
Les patients randomisés recevant 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital, d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'hémorragie intracrânienne significativement plus faible par rapport à la warfarine [p <0,05]. Dans l'ensemble, la fréquence des hémorragies observées avec les deux dosages du dabigatran étexilate était également significativement plus faible sur le plan statistique. Les patients randomisés recevant 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies sévères significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,79, p = 0,0021).
L'analyse de sécurité des études sur le traitement de la TVP/EP aiguë (RE-COVER, RE-COVER II) par dabigatran étexilate a englobé un total de 2553 patients. Tous les patients ont reçu du dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour.
L'évaluation des données poolées a montré que le taux de fréquence des événements hémorragiques suivants chez les patients randomisés dans le bras de l'étude portant sur le dabigatran étexilate était significativement plus faible sur le plan statistique: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital (risque relatif 0,60 (0,36, 0,99), événements hémorragiques graves ou cliniquement pertinents (CRBE) (risque relatif 0,56 (0,45, 0,71), tout événement hémorragique (risque relatif 0,67 (0,59, 0,77)).
Tous les taux de fréquence étaient meilleurs que sous warfarine.
Dans les études sur la prévention de la récidive de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), 2114 patients au total ont reçu du dabigatran étexilate; 552 parmi des 2114 patients ont été repris de l'étude RE-COVER (traitement de la TVP/EP aiguës) dans l'étude RE-MEDY et font par conséquent partie du nombre total tant sur le plan des patients aigus que des patients présentant une récidive. Tous les patients ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
Dans l'étude RE-MEDY, significativement moins d'hémorragies des catégories suivantes sont survenues chez les patients randomisés du bras de l'étude dabigatran étexilate que sous warfarine: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents (risque relatif 0,55 (0,41, 0,72), p <0,0001) ou tout événement hémorragique (risque relatif 0,71 (0,61, 0,83), p <0,0001).
Dans l'étude RE-SONATE, la fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital était faible: 2 patients atteints d'événements menaçant le pronostic vital (0,3%) sous dabigatran étexilate versus 0 patient (0%) sous placebo. La fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents était plus élevée sous dabigatran étexilate que sous placebo (5,3% vs 2,0%).
Les tableaux suivants montrent les réactions indésirables classées par CSY (classe de système d'organes) et termes MedDRA préférés, tels qu'ils ont été communiqués pour tout groupe de traitement par population de toutes les études contrôlées.
Les fréquences correspondent aux catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombopénie.
Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire:
Occasionnel: hypersensibilité médicamenteuse, y compris urticaire (rare), rash (occasionnel) et prurit (occasionnel), bronchospasme (fréquence indéterminée).
Rare: angioœdème, réaction anaphylactique.
Affections du système nerveux:
Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
Affections vasculaires:
Occasionnel: hématome, hémorragie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquent: épistaxis.
Occasionnel: Hémoptysie.
Affections gastro-intestinales:
Fréquent: hémorragie gastro-intestinale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées.
Occasionnel: ulcère gastro-intestinal, y compris ulcère œsophagien, gastro-œsophagite, reflux gastro-œsophagien, vomissements, dysphagie.
Affections hépatobiliaires:
Occasionnel: fonction hépatique pathologique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnel: hémorragie cutanée.
Fréquence inconnue: alopécie.
Affections musculo-squelettiques:
Occasionnel: hémarthrose.
Affections du rein et des voies urinaires:
Fréquent: hémorragies génito-urologiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Rare: hémorragie au site d'injection, hémorragie au site d'un cathéter.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Pour l'interprétation des résultats des études et le traitement d'hémorragies menaçant le pronostic vital, il est recommandé de faire appel à un hémostaséologue ou à un hématologue.
L'administration de doses de Dabigatran Sandoz supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement par Dabigatran Sandoz. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue.
En fonction de la situation clinique, des mesures thérapeutiques standard appropriées telles qu'une hémostase chirurgicale (si indiquée) et un remplacement du volume sanguin doivent être instaurés.
Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant de dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
En outre, l'administration de plasma frais congelé est à envisager. Des concentrés de facteurs de coagulation (activés ou non activés) peuvent être pris en compte.
Le bénéfice n'a pas été prouvé en conditions cliniques. L'efficacité des concentrés de facteur de coagulation VII n'a pas été prouvée. En cas de thrombopénie ou après utilisation d'antiplaquettaires d'efficacité prolongée, l'administration de concentrés plaquettaires doit aussi être envisagée. Le médecin jugera du traitement symptomatique nécessaire.
Le dabigatran est dialysable, ce qui entraîne l'excrétion d'environ 60% du principe actif sur 2 à 3 heures, mais les expériences cliniques avec la dialyse sont cependant limitées dans cette situation.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AE07 – dabigatran étexilate
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs directs oraux de la thrombine
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement résorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est le principal principe actif plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
Efficacité clinique
Etudes cliniques sur la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire:
La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [évaluation randomisée d'un traitement anticoagulant au long cours]), étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran étexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert (en non aveugle) de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et à risque modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran était non inférieur à la warfarine dans la diminution de l'incidence du critère d'évaluation composite d'accident vasculaire cérébral et d'événements emboliques systémiques (EES).
Dans l'étude RE-LY, 18'113 patients ont été randomisés au total: ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Les proportions de patients ayant un score CHADS2 de 1,2 et ≥3 étaient à peu près identiques. La durée moyenne de traitement au cours de RE-LY était de 20 mois sous dabigatran étexilate à dose fixe sans surveillance des paramètres de coagulation. En plus d'une fibrillation auriculaire non valvulaire établie, p.ex. d'une fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, les patients présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral suivants:
·antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'attaque ischémique transitoire ou d'embolie systémique;
·fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%;
·insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ II selon la NYHA;
·âge ≥75 ans;
·âge ≥65 ans associé à diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
Pour les patients randomisés dans le groupe traité par warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 67%.
Pour le critère d'évaluation principal, la survenue du premier accident vasculaire cérébral ou de la première embolie systémique, 2,2% d'événements ont été observés avec la posologie de dabigatran étexilate 2× 150 mg, 3,0% d'événements pour celle de dabigatran étexilate 2× 110 mg et 3,4% d'événements pour la warfarine. Risque relatif vs warfarine pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, 0,65 (0,52; 0,81) et pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, 0,89 (0,73; 1,09). Aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc.) n'a été identifié comme ayant un risque relatif différent par rapport à la warfarine.
Les événements hémorragiques étaient de 184,4/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 150 mg, de 163,2/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 110 mg et de 197,5/1000 années-patients pour la warfarine; les événements hémorragiques d'issue fatale étaient de 1,95, 1,66 et 13,1/1000 années-patients. Les événements d'issue fatale étaient de 0,58, 0,59 et 2,2/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie intracrânienne et de 0,68, 0,39 et 0,28/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie gastro-intestinale.
Cette étude a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation auriculaire et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types.
S'agissant de la mortalité toutes causes confondues, l'incidence était de 3,64% pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, de 3,75% pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, et de 4,13% pour la warfarine. La mortalité vasculaire était de 2,28%, 2,43%, 2,69%. En outre, on a établi les incidences suivantes: accident ischémique à 0,86%, 1,28% et 1,14%; accident hémorragique à 0,10%, 0,12% et 0,38%; embolie pulmonaire à 0,15%, 0,12% et 0,10%; infarctus du myocarde à 0,81%, 0,82% et 0,64%.
La dose supérieure de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types par rapport à la warfarine. La dose inférieure de dabigatran entraîne un risque significativement réduit d'hémorragie sévère par rapport à la warfarine.
En plus de l'étude RE-LY, une étude internationale non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données sur l'innocuité et l'efficacité du dabigatran étexilate chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). L'étude a inclu 4859 patients sous dabigatran étexilate (55% des patients étaient traités par 150 mg deux fois par jour, 43% par 110 mg deux fois par jour et 2% par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens ont été respectivement de 1,9 et 1,2. L'incidence des saignements majeurs a été de 0,97 pour 100 années-patients. Des saignements mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec une incidence de 0,46 pour 100 années-patients, des hémorragies intracrâniennes avec une incidence de 0,17 pour 100 années-patients et des hémorragies gastro-intestinales avec une incidence de 0,60 pour 100 années-patients. Un AVC est survenu avec une incidence de 0,65 pour 100 années-patients.
Ces observations réalisées en pratique clinique concordent avec le profil d'innocuité et d'efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l'étude RE-LY pour cette indication.
Prise en charge des symptômes gastro-intestinaux:
Dans une étude exploratoire, l'efficacité de deux stratégies de gestion des symptômes gastro-intestinaux a été testée.
Au total n = 1067 patients recevant dabigatran étexilate ont été inclus dans l'étude. Des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez 117 patients, et ils ont été randomisés pour l'un des deux traitements disponibles: (i) prise de dabigatran étexilate dans les 30 minutes suivant un repas et (ii) prise de pantoprazole 40 mg par jour. Au bout de 4 semaines, les symptômes gastro-intestinaux avaient totalement disparu chez 67,2% des patients prenant du pantoprazole et chez 55,9 des patients prenant dabigatran étexilate après un repas.
Ablation par cathéter chez les patients présentant une fibrillation atriale:
Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critère principal a été évalué de manière centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transœsophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critère d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6%) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9%) du groupe warfarine (différence de risque −5,3%; IC 95% −8,4, −2,2; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critère composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation.
Dans le groupe dabigatran etexilate, l'incidence combinée d'hémorragies sévères et d'événements thromboemboliques (accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT) était plus faible (5 [1,6%] comparée à 23 [7,2%] patients). Aucune différence n'a été observée concernant l'incidence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'embolies systémiques au cours d'une ablation.
Implantation de stent en intervention coronarienne percutanée (ICP)
Une étude prospective de phase IIIb, randomisée, menée en mode ouvert avec évaluation à l'insu des critères d'évaluation (design PROBE) et visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et acide acétylsalicylique été réalisée chez 2725 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et ayant subi une ICP avec implantation de stent (RE-DUAL PCI). Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou des événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.
L'incidence du critère d'évaluation primaire a été de 15,4% (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9% (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (HR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; P <0,0001 pour la non-infériorité et P <0,0001 pour la supériorité) et 20,2% (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7% (196 patients) dans le groupe correspondant avec warfarine (HR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; P <0,0001 pour la non-infériorité et P = 0,002 pour la supériorité).
Tous les types de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens, ont été réduits. L'incidence du critère d'évaluation composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue n'était pas inférieure, dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés, à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7% contre 13,4%; HR 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; P = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait aucune différence statistique dans les composantes individuelles des critères d'évaluation de l'efficacité entre chacun des deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.
Etudes cliniques portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou l'embolie pulmonaire (EP):
Les deux études répétitives multicentriques, randomisées, menées en double aveugle sur des groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II ont fourni la preuve clinique que la TVP et/ou l'EP peuvent être traitées en toute sécurité et efficacité par le dabigatran étexilate. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0) chez des patients atteints de TVP/EP aiguës. L'objectif primaire de ces deux études était de démontrer si le dabigatran étexilate diminuait au moins aussi bien le taux de fréquence du critère d'évaluation principal que la warfarine. Le critère d'évaluation principal était défini comme critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou d'EP et, ce faisant, les décès apparentés au cours de la période de traitement aigu de six mois.
La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6%.
RE-COVER et RE-COVER II, deux études menées sur des patients atteints de TVP et/ou d'EP aiguës qui ont été traités par voie parentérale pendant au moins 5 jours, ont démontré que le traitement par dabigatran étexilate à raison de 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par warfarine (valeurs p de non infériorité: RE-COVER p <0,0001, RE-COVER II p = 0,0002). La fréquence des événements hémorragiques (LBE, LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était significativement plus faible que sous warfarine.
On ne dispose pas d'expérience relative au traitement par lyse ou embolectomie.
Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour les études poolées RE-COVER et RE-COVER II:

Etudes cliniques portant sur la prévention des récidives de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP) et des décès y inhérents:
Selon l'évidence clinique, le dabigatran étexilate constitue une option thérapeutique tolérée et efficace en cas de récidive de TVP et/ou d'EP. Deux études randomisées ont été menées en double aveugle sur deux groupes parallèles de patients ayant été préalablement traités par des inhibiteurs de la coagulation. RE-MEDY, une étude contrôlée contre warfarine, a recruté des patients qui avaient déjà été traités durant 3 à 12 mois et qui devaient poursuivre leur traitement anticoagulatoire alors que RE-SONATE, l'étude contrôlée contre placebo, a recruté des patients qui avaient déjà reçu des antagonistes de la vitamine K depuis 6 à 18 mois.
L'étude RE-MEDY portait sur le traitement au long cours et la prévention de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques récidivantes et avait pour objectif la comparaison de la sécurité et de l'efficacité du dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) administré par voie orale avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0). Au total, 2'866 patients ont été randomisés et 2.856 patients ont été traités. La durée du traitement par dabigatran étexilate était de 6 à 36 mois (médiane – 534,0 jours). Parmi les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,6%.
RE-MEDY a démontré que le traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (p = 0,0135 pour la non infériorité). La fréquence des événements hémorragiques (LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate était significativement plus faible que sous warfarine.
Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-MEDY:

L'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la TVP et/ou l'EP symptomatiques récidivantes chez les patients qui avaient déjà été traités par un antagoniste de la vitamine K pendant 6 à 18 mois devait élucider dans quelle mesure le dabigatran étexilate était supérieur au placebo. La durée du traitement normalement prévu par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour sans contrôle de la coagulation était de 6 mois.
Au total, 1'353 patients ont été randomisés et 1'343 patients ont été traités.
RE-SONATE a démontré que lors de la prévention des événements TVP/EP, y compris les décès inexpliqués, le dabigatran étexilate était supérieur au placebo et réduisait le risque de 92% pendant la période de traitement (p <0,0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critère principal d'évaluation et de tous les critères secondaires d'évaluation ont montré la supériorité du dabigatran étexilate par rapport au placebo. Les taux de fréquence des LBE et de l'association LBE/CRBE étaient significativement plus élevés chez les patients traités par dabigatran étexilate que chez les patients du groupe placebo.
L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des événements TVP étaient de 6,9% chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7% dans le bras de l'étude placebo (risque relatif 0,61 (0,42 à 0,88); p = 0,0082).
Analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-SONATE:

Dans toutes les quatre études portant sur la TVP, tous les groupes de traitement ont montré un faible taux d'infarctus du myocarde. Dans le bras de l'étude warfarine, un patient est décédé de cause cardiaque.
Dans les trois études avec contrôle actif, un taux d'infarctus du myocarde (20; 0,5%) plus élevé a été enregistré chez les patients traités par dabigatran étexilate que dans le groupe warfarine (5; 0,1%).
Dans l'étude RE-SONATE avec le dabigatran étexilate contre placebo, on a observé 1 infarctus du myocarde dans chaque groupe de traitement et, par conséquent, les taux d'infarctus du myocarde étaient les mêmes pour le dabigatran que pour le placebo.
Dans les études RE-COVER, RE-COVER II et RE-MEDY avec contrôle actif, la fréquence de paramètres hépatiques pathologiques éventuels sous dabigatran étexilate était comparable ou plus faible que sous warfarine. Dans l'étude RE-SONATE, les groupes dabigatran et placebo ne se différenciaient pas considérablement sur le plan des paramètres hépatiques pathologiques pouvant présenter une pertinence clinique.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du dabigatran examinée avec une suspension orale est faible et est d'environ 6,5% (3-7%). La biodisponibilité de la capsule est environ 1,8 fois plus faible et la variabilité est de 110%.
La biodisponibilité orale peut par conséquent être augmentée de 1,4 fois (+37%) lorsque les pellets (petites billes) sont pris sans le corps HPCM de la capsule. Par conséquent, l'intégrité des capsules HPCM doit toujours être garantie lors de l'utilisation clinique afin d'éviter une biodisponibilité élevée involontaire du dabigatran étexilate.
Les patients doivent par conséquent être instruits de ne pas ouvrir les capsules et de ne pas uniquement prendre les pellets.
La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate, mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
Tmax de 0,5 à 2,0 h, les valeurs Cmax et ASC étaient proportionnelles à la dose.
Distribution
Le volume de distribution moyen est compris entre 60 et 70 litres. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35%. Aucune étude n'a été menée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien.
Métabolisme
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10% de la quantité totale de dabigatran dans le plasma.
Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée.
Élimination
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique:
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins.
Les patients atteints d'une maladie hépatique au stade actif induisant une augmentation soutenue des enzymes hépatiques ≥2× LSN ou présentant une hépatite A, B ou C ont été exclus des études cliniques.
Insuffisance rénale:
L'exposition (ASC) au dabigatran était environ 3 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination est environ 1,5 fois plus longue.
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale.
60% du dabigatran sont éliminés par dialyse.
La CLCR médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 ml/min. 21,7% des patients avaient une insuffisance rénale légère (CLCR >50-<80 ml/min) et 4,5% des patients avaient une insuffisance rénale modérée (CLCR comprise entre 30 et 50 ml/min).
Les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée présentaient en moyenne des taux de vallée plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre supérieurs de 1,8 fois et de 3,6 fois par rapport aux patients présentant une CLCR >80 ml/min. Les valeurs de la clairance de la créatinine sont similaires à celles observées au cours de l'étude RE-COVER II.
La CLCR médiane dans l'étude RE-MEDY et RE-SONATE était de 99,0 ml/min, resp. de 99,7 ml/min. 22,9%, resp. 22,5% des patients présentaient une CLCR >50-<80 ml/min; chez 4,1%, resp. 4,8% des patients de l'étude RE-MEDY, resp. de l'étude RE-SONATE, la clairance de la créatinine se situait entre 30 et 50 ml/min.
Patients âgés:
Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 1,4 à 1,6 fois (+40 à 60%) de l'ASC et de plus de 1,25 fois (+25%) de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
L'ASCτ à l'état d'équilibre et la Cmax à l'état d'équilibre chez les sujets âgés (>65 ans) des deux sexes étaient chez les femmes âgées environ 1,9 fois ou 1,6 fois supérieures à celles observées chez des femmes jeunes, et chez les hommes âgés, 2,2 fois ou 2,0 fois supérieures à celles relevées chez des hommes de 18 à 40 ans.
L'augmentation observée de l'exposition au dabigatran correspondait à la baisse de la clairance de la créatinine due à l'âge.
L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets ≥75 ans et un taux résiduel inférieur de 22% environ chez les sujets <65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans.
Poids corporel:
Les patients pesant ≤50 kg présentent un risque hémorragique accru; cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées.
Sexe:
Chez les femmes, le taux de vallée plasmatiques et le taux plasmatique étaient en moyenne 1,3 fois (+30%) plus élevés. Ce résultat n'était pas cliniquement pertinent.
Origine ethnique:
La pharmacocinétique du dabigatran a été étudiée chez des volontaires caucasiens et japonais après administration simple et multiple. L'origine ethnique n'a pas d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du dabigatran.
Les données sur la pharmacocinétique chez les patients noirs sont limitées et n'indiquent pas de différence pertinente.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans le cadre des études pharmacologiques de sécurité d'emploi (test modifié d'Irwin et pléthysmographie corporelle totale sur rats éveillés) et d'examens cardiovasculaires (tension artérielle, fréquence cardiaque, ECG) dans le cadre de plusieurs études de toxicité orale par administrations journalières répétées de doses de 300 mg/kg (équivalent en base libre) sur une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines, aucun changement pertinent des fonctions du système nerveux central, du système cardiovasculaire ou du système respiratoire n'a été relevé.
Mutagénicité
Les études in vitro [test d'Ames, test sur lignée cellulaire de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains] de grande envergure et in vivo [analyse des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats après administration orale d'une dose pouvant atteindre 2'000 mg/kg (équivalent en base libre)] n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Carcinogénicité
Les études de toxicité chronique par administrations orales journalières répétées à des rats et des souris n'ont pas révélé de potentiel néoplasique du dabigatran jusqu'à une dose maximale de 200 mg/kg (équivalent en base libre; correspondent à 3,6 jusqu'à 6 fois l'exposition systémique chez les patients).
Toxicité sur la reproduction
Un effet sur la fertilité féminine, se traduisant par une diminution de la nidation et une augmentation des échecs préimplantaires, a été observé à une dose de 70 mg/kg (soit 3 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). Aux doses toxiques pour les mères (9 à 12 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients) chez le rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une réduction de sa viabilité, s'accompagnant d'une ossification retardée ou irrégulière ont été observées. Dans l'étude prénatale et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée aux doses toxiques pour les mères (doses correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
Les gélules ne doivent pas être disposées dans des piluliers ou des boîtes à médicaments, sauf lorsque les gélules peuvent demeurer dans l'emballage d'origine.

Numéro d’autorisation

68658 (Swissmedic)

Présentation

Dabigatran Sandoz 110 mg, gélules: 60 et 180 (B)
Dabigatran Sandoz 150 mg, gélules: 60 et 180 (B)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Avril 2022