InteractionsL'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Posologie/Mode d'emploi»).
Ticagrélor
L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique pouvant provoquer un risque d'hémorragie accru.
Cytochrome P 450:
Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir «Pharmacocinétique chez des populations particulières»).
P-glycoprotéine
Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Dabigatran Sandoz est administré de façon concomitante au posaconazole.
L'administration concomitante de Dabigatran Sandoz avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
Amiodarone ou vérapamil
Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Sandoz avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
Substrat de la P-glycoprotéine
Digoxine: Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de Dabigatran Sandoz et de digoxine, aucun changement de la digoxine, et aucune modification cliniquement significative dans l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments
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Nom du médicament
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Effet
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Remarques pour le praticien
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Amiodarone
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Chez des volontaires sains, une augmentation de l'exposition au dabigatran de 1,6 fois (+60%) a été observée lors de l'utilisation concomitante d'amiodarone.
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Aucune adaptation de la dose n'est généralement nécessaire. La prudence est de mise. Envisager une mesure régulière du TTPa en vue d'exclure une anticoagulation excessive.
Afin d'éviter d'éventuelles interactions, Dabigatran Sandoz doit être administré au moins deux heures avant l'amiodarone.
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Antiacides (préparations à base d'aluminium, préparations à base de calcium et/ou de magnésium ou une association de ces médicaments)
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Au cours des analyses pharmacocinétiques de populations, une diminution de 35% de l'exposition au dabigatran a été constatée dans les 24 premières heures suivant l'opération. Puis (au-delà des 24 premières heures postopératoires), une diminution de 11% a été observée.
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Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Sandoz. Dabigatran Sandoz doit être pris au moins 2 heures avant un antiacide.
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Atorvastatine
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Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et par atorvastatine, aucun changement important de l'exposition à l'atorvastatine et aux métabolites de l'atorvastatine n'a été constaté. La concentration de dabigatran avait baissé d'environ 20%.
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Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
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Quinidine
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Lors d'un traitement concomitant par la quinidine, l'exposition au dabigatran a augmenté de 1,5 fois (+53%).
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Un traitement concomitant par Dabigatran Sandoz est contre-indiqué (voir «Interactions»).
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Clarithromycine
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Chez des volontaires sains, une augmentation d'environ 19% de l'exposition au dabigatran a été observée lors d'un traitement concomitant par clarithromycine.
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Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. La prudence est de mise.
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Diclofénac
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Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et diclofénac, aucun changement des propriétés pharmacocinétiques des deux médicaments n'a été constaté.
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Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
À utiliser avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
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Digoxine
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Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et digoxine, aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée.
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Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
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Dronédarone
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L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,1 fois (+114%) après une dose unique de dronédarone et de 2,4 fois (+136%) après plusieurs doses.
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Un traitement concomitant par Dabigatran Sandoz est contre-indiqué.
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Kétoconazole
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L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,5 fois (+ 150%) après l'administration de doses uniques et répétées de kétoconazole.
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Un traitement concomitant par Dabigatran Sandoz est contre-indiqué (voir «Interactions»).
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Ticagrélor
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Lors de l'administration adjuvante de dabigatran étexilate (110 mg/deux fois par jour) à du ticagrélor oral (90 mg/deux fois par jour), l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 26% et la Cmax à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 29%. Lors de l'administration adjuvante à une dose initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 49% et la Cmax à l'état d'équilibre de 65%. Lorsque les 180 mg de ticagrélor ont été administrés 2 heures après le dabigatran, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 27% et la Cmax à l'état d'équilibre de 24%. Le pourcentage de l'augmentation dépend par conséquent de la dose de ticagrélor et du moment de l'administration.
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L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique qui peut provoquer un risque d'hémorragie accru.
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Pantoprazole
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Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et pantoprazole, une diminution d'environ 30% de l'ASC du dabigatran a été observée.
Au cours de l'étude de phase III RE-LY, un traitement concomitant par IPP n'a pas entraîné une diminution des concentrations résiduelles et a seulement conduit à une baisse en moyenne minime de la concentration après l'administration (-11%).
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Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Sandoz.
Au cours des études cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été administrés concomitamment avec du dabigatran étexilate et aucun effet sur la diathèse hémorragique ou sur l'efficacité n'a été observé.
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Rifampicine
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À l'issue d'un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, une diminution de l'ASC0–∞ et de la Cmax du dabigatran de respectivement 67% et 66% par rapport au traitement de référence a été observée.
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Il convient généralement d'éviter un traitement concomitant par Dabigatran Sandoz et rifampicine. En cas de traitement concomitant, l'éventualité d'une diminution importante de l'effet anticoagulant de Dabigatran Sandoz doit être prise en compte.
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Vérapamil
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Au cours d'un traitement concomitant par dabigatran administré à raison de 150 mg une fois par jour et par vérapamil à une posologie orale modérément élevée, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont augmenté.
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Bien qu'aucune adaptation de la dose ne soit nécessaire, Dabigatran Sandoz doit être administré au moins deux heures avant le vérapamil afin d'éviter toute interaction éventuelle.
La prudence est de mise.
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Acide acétylsalicylique (AAS), clopidogrel
La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
Héparine BPM
Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
AINS
Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
Anti-acides, inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de ranitidine et de dabigatran étexilate n'a eu aucun effet significatif sur l'étendue de la résorption du dabigatran.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au dabigatran par les inhibiteurs de la pompe à protons n'a été observée.
Interactions du dabigatran avec d'autres médicaments
Au cours des études cliniques sur les voies métaboliques du CYP3A4, du CYP2C9, de la P-gp et d'autres voies métaboliques, aucun changement significatif des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, de l'atorvastatine, de la clarithromycine, du diclofénac, du clopidogrel, de la digoxine, du pantoprazole ou de la ranitidine par le dabigatran n'a été observé.
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