Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du dabigatran examinée avec une suspension orale est faible et est d'environ 6,5% (3-7%). La biodisponibilité de la capsule est environ 1,8 fois plus faible et la variabilité est de 110%.
La biodisponibilité orale peut par conséquent être augmentée de 1,4 fois (+37%) lorsque les pellets (petites billes) sont pris sans le corps HPCM de la capsule. Par conséquent, l'intégrité des capsules HPCM doit toujours être garantie lors de l'utilisation clinique afin d'éviter une biodisponibilité élevée involontaire du dabigatran étexilate.
Les patients doivent par conséquent être instruits de ne pas ouvrir les capsules et de ne pas uniquement prendre les pellets.
La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate, mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
Tmax de 0,5 à 2,0 h, les valeurs Cmax et ASC étaient proportionnelles à la dose.
Distribution
Le volume de distribution moyen est compris entre 60 et 70 litres. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35%. Aucune étude n'a été menée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien.
Métabolisme
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10% de la quantité totale de dabigatran dans le plasma.
Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée.
Élimination
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique:
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins.
Les patients atteints d'une maladie hépatique au stade actif induisant une augmentation soutenue des enzymes hépatiques ≥2× LSN ou présentant une hépatite A, B ou C ont été exclus des études cliniques.
Insuffisance rénale:
L'exposition (ASC) au dabigatran était environ 3 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination est environ 1,5 fois plus longue.
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale.
60% du dabigatran sont éliminés par dialyse.
La CLCR médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 ml/min. 21,7% des patients avaient une insuffisance rénale légère (CLCR >50-<80 ml/min) et 4,5% des patients avaient une insuffisance rénale modérée (CLCR comprise entre 30 et 50 ml/min).
Les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée présentaient en moyenne des taux de vallée plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre supérieurs de 1,8 fois et de 3,6 fois par rapport aux patients présentant une CLCR >80 ml/min. Les valeurs de la clairance de la créatinine sont similaires à celles observées au cours de l'étude RE-COVER II.
La CLCR médiane dans l'étude RE-MEDY et RE-SONATE était de 99,0 ml/min, resp. de 99,7 ml/min. 22,9%, resp. 22,5% des patients présentaient une CLCR >50-<80 ml/min; chez 4,1%, resp. 4,8% des patients de l'étude RE-MEDY, resp. de l'étude RE-SONATE, la clairance de la créatinine se situait entre 30 et 50 ml/min.
Patients âgés:
Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 1,4 à 1,6 fois (+40 à 60%) de l'ASC et de plus de 1,25 fois (+25%) de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
L'ASCτ à l'état d'équilibre et la Cmax à l'état d'équilibre chez les sujets âgés (>65 ans) des deux sexes étaient chez les femmes âgées environ 1,9 fois ou 1,6 fois supérieures à celles observées chez des femmes jeunes, et chez les hommes âgés, 2,2 fois ou 2,0 fois supérieures à celles relevées chez des hommes de 18 à 40 ans.
L'augmentation observée de l'exposition au dabigatran correspondait à la baisse de la clairance de la créatinine due à l'âge.
L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets ≥75 ans et un taux résiduel inférieur de 22% environ chez les sujets <65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans.
Poids corporel:
Les patients pesant ≤50 kg présentent un risque hémorragique accru; cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées.
Sexe:
Chez les femmes, le taux de vallée plasmatiques et le taux plasmatique étaient en moyenne 1,3 fois (+30%) plus élevés. Ce résultat n'était pas cliniquement pertinent.
Origine ethnique:
La pharmacocinétique du dabigatran a été étudiée chez des volontaires caucasiens et japonais après administration simple et multiple. L'origine ethnique n'a pas d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du dabigatran.
Les données sur la pharmacocinétique chez les patients noirs sont limitées et n'indiquent pas de différence pertinente.