Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration – durée (AUC0–infini) sont généralement proportionnelles à la dose sur l'intervalle posologique de 0,3–90 µg/kg chez les sujets sains et chez les patients atteints de cancer.
Distribution
Le palonosétron à la posologie recommandée a un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.
Après l'administration par voie intraveineuse, un déclin initial des concentrations plasmatiques est suivi d'une lente élimination hors de l'organisme.
Métabolisme
Près de 50% du palonosétron administré sont métabolisés pour former deux métabolites primaires qui présentent moins de 1% de l'activité d'antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. In vitro, les études sur le métabolisme ont montré que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, les CYP3A4 et CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Toutefois, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les substances induisant un métabolisme faible et complet des substrats du CYP2D6. Le palonosétron n'inhibe ni n'induit les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Élimination
Après une dose intraveineuse unique de 10 µg/kg [14C]-palonosétron, environ 80% de la dose ont été retrouvés dans l'urine dans les 144 heures, le palonosétron représentant environ 40% de la dose administrée, sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 40 heures. 10% des patients ont une demi-vie d'élimination de plus de 100 heures. Après une administration en bolus unique chez les sujets sains, la clairance corporelle totale du palonosétron était de 173 ± 73 ml/min et la clairance rénale était de 53 ± 29 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Sexe
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
Enfants et adolescents
Les données pharmacocinétiques du palonosétron administré par voie IV en une dose unique sont issues d'un sous-groupe d'enfants et d'adolescents atteints d'un cancer (n = 280) qui ont reçu 10 μg/kg ou 20 μg/kg. Une augmentation dose-proportionnelle de l'ASC moyenne a été observée lorsque la dose a été augmentée de 10 μg/kg à 20 μg/kg. Après une perfusion intraveineuse unique de palonosétron à la dose de 20 μg/kg, les concentrations plasmatiques maximales (CT) observées à la fin de la perfusion de 15 minutes ont été très variables dans toutes les tranches d'âge et avaient tendance à être plus faibles chez les patients âgés de moins de 6 ans que chez les enfants et adolescents plus âgés. Après administration d'une dose de 20 μg/kg, la demi-vie médiane était de 29,5 heures dans la population totale et allait de 20 à 30 heures selon les tranches d'âge.
Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, la clairance corporelle totale (l/h/kg) a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes. Il n'a pas été constaté de différences apparentes du volume de distribution exprimé en l/kg.
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques chez des enfants et des adolescents atteints d'un cancer après une perfusion intraveineuse de palonosétron à la dose de 20 μg/kg en 15 minutes et chez des patients adultes atteints d'un cancer ayant reçu des doses de 3 μg/kg et 10 μg/kg de palonosétron en bolus intraveineux.

a Paramètres PK exprimés sous forme de moyenne géométrique (CV), sauf pour les valeurs du t½ qui sont les valeurs médianes.
b Paramètres PK exprimés sous forme de moyenne arithmétique (ET).
c La clairance et le volume de distribution chez les patients pédiatriques ont été calculés à partir des deux groupes de doses 10 μg/kg et 20 μg/kg combinés avec ajustement en fonction du poids. Chez les adultes, les différentes doses sont indiquées dans le titre de la colonne.
d Le Vss est présenté pour les enfants et les adolescents atteints d'un cancer, tandis que le Vz est présenté pour les patients adultes atteints d'un cancer.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée n'influe pas significativement sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. Une insuffisance rénale sévère réduit la clairance rénale, toutefois, la clairance corporelle totale chez ces patients est similaire à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance rénale.
Des données pharmacocinétique chez des patients sous hémodialyse ne sont pas disponibles.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance hépatique.
Polymorphismes génétiques
Le polymorphisme génétique CYP2D6 n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Pour cette raison, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.