Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ03
Le pegcétacoplan est une molécule symétrique composée de deux pentadécapeptides identiques attachés par une liaison covalente aux extrémités d’une molécule de polyéthylène glycol (PEG) linéaire. Le poids moléculaire du pegcétacoplan est d’environ 43,5 kilodaltons (kDa). Les unités peptidiques se lient au complément C3, inhibant ainsi largement la cascade du complément. Le fragment PEG de 40 kDa confère une meilleure solubilité et une durée de vie plus longue dans l’organisme après l’administration du médicament.
Mécanisme d’action
Le pegcétacoplan se lie à la protéine C3 du complément et au fragment C3b résultant de son activation avec une haute affinité, régulant ainsi le clivage de la C3 et la production des effecteurs de l’activation du complément en aval. Dans le cadre de l’HPN, l’hémolyse extravasculaire (HEV) est favorisée par l’opsonisation du fragment C3b, tandis que l’hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) en aval. Le pegcétacoplan régule globalement la cascade du complément grâce à une action proximale sur la formation du C3b et du CAM, contrôlant ainsi les mécanismes qui conduisent à l’HEV et à l’HIV.
Pharmacodynamique
Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/l au début de l’étude à 3,83 g/l à la semaine 16 dans le groupe traité par le pegcétacoplan, et restée à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant d’une valeur à l’inclusion de 0,95 g/l à 3,56 g/l à la semaine 26.
Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III, qui était de 66,80 % à l’inclusion, a augmenté à 93,85 % à la semaine 16 et est resté à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de type II et III, qui était de 42,4 % à l’inclusion, a augmenté à 90,0 % à la semaine 26.
Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3, qui était de 17,73 % à l’inclusion, a diminué pour atteindre 0,20 % à la semaine 16 et est resté à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de type II et III avec dépôt de C3, qui était de 2,85 % à l’inclusion, a diminué pour atteindre 0,09 % à la semaine 26.
Électrophysiologie cardiaque
Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer si et dans quelle mesure le pegcétacoplan peut retarder la repolarisation cardiaque. Le pegcétacoplan est une structure peptidique pégylée qui ne s’est pas révélée inhiber le canal ionique hERG (human Ether-a-go-go-Gen) lors du test correspondant. L’analyse de la relation concentration-QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) a confirmé que le pegcétacoplan n’avait aucun impact sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité du pegcétacoplan chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans deux études contrôlées randomisées ouvertes de phase III : l’étude APL2-302 a été menée chez des patients déjà prétraités par un inhibiteur complémentaire, et l’étude APL2-308 a été menée chez des patients qui n’avaient pas été traités au préalable par un inhibiteur complémentaire. Dans les deux études, la dose de pegcétacoplan était de 1080 mg deux fois par semaine. Si nécessaire, la dose de pegcétacoplan pouvait être ajustée à 1080 mg tous les 3 jours.
Étude chez des patients adultes déjà prétraités par un inhibiteur complémentaire (APL2-302)
L’étude APL2-302 était une étude ouverte, randomisée, comprenant une période contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période en ouvert de 32 semaines (OLP). Cette étude a été menée chez des patients atteints d’HPN qui étaient traités par éculizumab à dose stable depuis au moins trois mois et présentaient un taux d’hémoglobine < 10,5 g/dl.
Les patients éligibles ont été soumis à une période de préinclusion de quatre semaines durant laquelle on leur a administré du pegcétacoplan par voie sous-cutanée à raison de 1080 mg deux fois par semaine en complément de la dose d’éculizumab qu’ils recevaient déjà. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir soit du pegcétacoplan à raison de 1080 mg deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/μl; ≥ 100 000/μl). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du pegcétacoplan pendant jusqu’à 32 semaines (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de quatre semaines avant de passer sous pegcétacoplan en monothérapie).
Les patients avaient été vaccinés contre Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B (Hib) soit dans les deux ans qui ont précédé le premier jour, soit dans les deux semaines qui ont suivi le début du traitement par pegcétacoplan. Les patients qui ont été vaccinés après le jour 1 ont reçu un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination. De plus, le médecin-investigateur pouvait décider d’administrer une antibiothérapie prophylactique conformément aux directives thérapeutiques locales en vigueur aux patients atteints d’HPN qui étaient traités par un inhibiteur complémentaire. Le pegcétacoplan a été administré en perfusion sous-cutanée. La durée de la perfusion était de 20 à 40 minutes environ.
Les critères d’efficacité principal et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère principal d’efficacité était l’évolution du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). La valeur à l’inclusion a été définie comme la moyenne des mesures obtenues avant l’administration de la première dose de pegcétacoplan. Les transfusions évitées, c-à-d. la part de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16 étaient des critères secondaires d’efficacité importants. Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés: 41 ont été placés dans le groupe sous pegcétacoplan et 39 dans le groupe sous éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement (voir Tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par pegcétacoplan et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période de traitement en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 patients sur 80 traités par pegcétacoplan (15 %) ont arrêté l’étude en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la posologie a été ajustée à 1080 mg tous les trois jours conformément au protocole de l’étude. Les bénéfices ont été évalués chez douze patients, et chez huit d’entre eux, l’ajustement de la posologie a apporté un bénéfice.
Tableau 2: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans l’étude APL2-302

Le pegcétacoplan s’est révélé supérieur à l’éculizumab s’agissant du critère d’évaluation principal, à savoir l’évolution du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p<0,0001). L’évolution médiane ajustée du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion était de 2,4 g/dl dans le groupe sous pegcétacoplan contre -1,5 g/dl dans le groupe sous éculizumab, soit une augmentation médiane ajustée à la semaine 16 de 3,8 g/dl sous pegcétacoplan par comparaison avec l’éculizumab (figure 1).
Figure 1: Évolution moyenne ajustée (± ET) du taux d’hémoglobine (g/dl) entre l’inclusion et la semaine 16 dans l’étude APL2-302

La non-infériorité s’agissant des critères d’évaluation secondaires importants, à savoir les transfusions évitées et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion, a été démontrée. Des transfusions ont pu être évitées chez 85 % des patients du groupe sous pegcétacoplan contre chez 15 % des patients du groupe sous éculizumab.
Concernant l’évolution du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la non-infériorité n’a pas été prouvée.
En raison de la hiérarchie des tests, l’évolution du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion n’a pas été formellement analysée.
Les moyennes ajustées, la différence entre les traitements, les intervalles de confiance et les analyses statistiques réalisées pour les principaux critères d’évaluation secondaires sont présentés à la figure 2.
Figure 2: Analyse des critères d’évaluation secondaires importants dans l’étude APL2-302

Les résultats ont été cohérents dans toutes les analyses de confirmation du critère principal et des critères secondaires importants, en incluant toutes les données observées, y compris les données post-transfusion.
Les analyses de l’efficacité basées sur les critères d’évaluation principal et secondaires n’ont mis en évidence aucune différence notable entre les patients traités par pegcétacoplan selon le sexe, l’origine ethnique ou l’âge.
Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue à la semaine 16 chez 34 % des patients du groupe sous pegcétacoplan contre 0 % dans le groupe sous éculizumab. Au total, 78 % des patients traités par pegcétacoplan ont vu leur nombre absolu de réticulocytes se normaliser par rapport à 3 % dans le groupe sous éculizumab. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par pegcétacoplan contre 15 % dans le groupe sous éculizumab.
Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu du pegcétacoplan, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines au maximum. Globalement, les résultats à 48 semaines concordaient avec ceux enregistrés à la semaine 16 et prouvent que l’efficacité est durable.
Étude chez des patients adultes n’ayant pas reçu de traitement préalable par un inhibiteur complémentaire (APL2-308)
L’étude APL2-308 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, menée chez des patients atteints d’HPN qui n’avaient pas été traités par un inhibiteur complémentaire au cours des trois mois précédant l’étude et qui présentaient un taux d’hémoglobine inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu du pegcétacoplan ou un traitement de soutien (p. ex. transfusions, corticostéroïdes, supplémentation, notamment en fer, acide folique et vitamine B12), désigné ci-après comme groupe témoin, pendant toute la durée de traitement de 26 semaines.
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires (PRBC) reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4). À tout moment durant l’étude, un patient affecté au groupe témoin dont le taux d’hémoglobine était de ≥ 2 g/dl en dessous de la valeur à l’inclusion ou présentant un évènement thromboembolique associé à l’HPN, pouvait passer dans le groupe pegcétacoplan pour le reste de l’étude, conformément au protocole de l’étude.
Au total, 53 patients ont été randomisés : 35 patients dans le groupe pegcétacoplan et 18 patients dans le groupe témoin. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie des patients à l’inclusion étaient globalement équilibrées dans les groupes de traitement. L’âge moyen était de 42,2 ans dans le groupe pegcétacoplan et de 49,1 ans dans le groupe témoin. Le nombre moyen de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant l’étude préliminaire était de 3,9 dans le groupe pegcétacoplan et de 5,1 dans le groupe témoin. Cinq patients dans chaque groupe (14,3 % dans le groupe pegcétacoplan et 27,8 % dans le groupe témoin) présentaient des antécédents d’anémie aplasique. Les autres valeurs à l’inclusion étaient : valeur moyenne d’hémoglobine à l’inclusion (groupe pegcétacoplan 9,4 g/dl contre 8,7 g/dl dans le groupe témoin), nombre absolu de réticulocytes (groupe pegcétacoplan 230,2 × 109/l contre 180,3 × 109/l dans le groupe témoin), taux de LDH (groupe pegcétacoplan 2 151,0 E/l contre 1 945,9 E/l dans le groupe témoin) et numération plaquettaire (groupe pegcétacoplan 191,4 × 109/l contre 125,5 × 109/l dans le groupe témoin). 11 patients sur les 18 affectés au groupe témoin sont passés au pegcétacoplan, car leur taux d’hémoglobine a baissé de ≥ 2 g/dl en dessous de la valeur à l’inclusion. 52 patients randomisés sur 53 (97,8 %) ont reçu un traitement antibiotique prophylactique conformément aux directives de prescription locales.
Les critères d’efficacité principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 26. Les deux critères co-principaux d’efficacité étaient la stabilisation du taux d’hémoglobine, définie comme l’évitement d’une chute de la concentration d’hémoglobine > 1 g/dl par rapport à l’inclusion sans transfusion, et l’évolution de la concentration de LDH par rapport à l’inclusion.
Dans le groupe traité par pegcétacoplan, 30 patients sur 35 (85,7 %) ont atteint une stabilisation du taux d’hémoglobine contre 0 patient dans le groupe témoin. L’écart ajusté entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin était de 73,1 % (IC à 95 % : 57,2 % à 89,0 % ; p < 0,0001).
La variation moyenne (ET) des moindres carrés (LS) de la concentration de LDH à la semaine 26 par rapport à l’inclusion était de -1 870 E/l dans le groupe traité par pegcétacoplan contre -400 E/l dans le groupe témoin (p < 0,0001). La différence entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin était de 1 470 (IC à 95 % : -2 113 à -827). Les différences de traitement entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin ont été observées à la semaine 2 et ont perduré jusqu’à la semaine 26 (figure 3). Les concentrations de LDH du groupe témoin sont restées élevées.
Figure 3 : Concentration de LDH (E/l) moyenne (±ET) dans le temps selon le groupe de traitement dans l’étude APL2-308

25 patients (71 %) traités dans le groupe pegcétacoplan contre 1 patient (6 %) dans le groupe témoin ont atteint une stabilisation de l’hémoglobine sans transfusion (écart [IC à 95 %] : 54 % [34 %, 74 %]).
Pour les critères d’efficacité secondaires importants, réponse de l’hémoglobine sans transfusion, variation du taux d’hémoglobine et évolution du nombre absolu de réticulocytes, une différence significative entre les traitements a été observée dans le groupe traité par pegcétacoplan par rapport au groupe témoin (tableau 3).
Tableau 3 : analyse des critères secondaires importants dans l’étude APL2-308

a La réponse de l’hémoglobine était définie comme l’augmentation de l’hémoglobine de ≥ 1 g/dl de l’inclusion à la semaine 26. IC = intervalle de confiance, LS = moindre carré (least square), ET = erreur type