Pharmacocinétique

Absorption
Le pegcétacoplan est administré par voie sous-cutanée et progressivement absorbé dans la circulation générale, avec un Tmax médian compris entre 108 et 144 heures (4,5 à 6,0 jours). Lors de l’administration de 1080 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre quatre à six semaines environ après la première dose. Chez les patients ayant suivi un traitement préalable avec un inhibiteur complémentaire (étude APL2-302), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients traités pendant 16 semaines était comprise entre 655 μg/ml (18,6 %) et 706 μg/ml (15,1 %). Chez les patients n’ayant pas suivi de traitement préalable par un inhibiteur complémentaire (APL2-308), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre était de 744 µg/ml (25,5 %) à la semaine 26 pour une administration deux fois par semaine. Aucune étude formelle n’a été réalisée concernant la biodisponibilité absolue; lors d’une étude transversale visant à comparer l’exposition après l’administration de formulations sous-cutanées et intraveineuses chez des volontaires sains, la biodisponibilité a été estimée à 87 %.
Distribution
Chez les patients atteints d’HPN, le volume de distribution moyen du compartiment central (%CV) est d’environ 3,98 l (32 %).
Métabolisme
En raison de sa structure peptidique pégylée, il est probable que le pegcétacoplan soit dégradé en petits peptides, acides aminés et PEG via des voies cataboliques. Les résultats d’une étude de radio-marquage chez le singe Cynomolgus suggèrent que la voie d’élimination principale du fragment peptidique marqué est l’excrétion urinaire.
Élimination
Après l’administration répétée de doses de pegcétacoplan par voie sous-cutanée chez des patients atteints d’HPN, la clairance (CL) moyenne (CV%) estimée est de 0,015 l/heure (30 %) et la demi-vie d’élimination effective médiane (t1/2) est de 8,6 jours.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition au pegcétacoplan augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 45 à 1440 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan n’a été identifié en fonction de l’âge, de l’origine ethnique ou du sexe, d’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population.
On estime que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre est jusqu’à 20 % plus élevée chez un patient de 50 kg que chez un patient de référence de 70 kg. On estime que la concentration moyenne chez les patients pesant 40 kg est plus élevée de 45 %. Les données disponibles concernant le profil de sécurité du pegcétacoplan chez les patients pesant moins de 50 kg sont extrêmement limitées.
Troubles de la fonction rénale
Lors d’une étude menée chez huit patients atteints d’insuffisance rénale sévère, définie sur la base d’une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (dont quatre patients présentant des valeurs inférieures à 20 ml/min), l’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 270 mg de pegcétacoplan (voir Posologie/Mode d’emploi). Les données disponibles concernant les patients atteints d’HPN et d’insuffisance rénale qui ont reçu la dose clinique de 1080 mg deux fois par semaine sont extrêmement limitées. On ne dispose d’aucune donnée clinique concernant l’utilisation du pegcétacoplan chez des patients atteints d’IRT nécessitant une hémodialyse.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n’a été effectuée pour déterminer les répercussions de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan. La biotransformation ayant principalement lieu par catabolisme, des troubles de la fonction hépatique ne devraient pas influer sur la clairance du pegcétacoplan (voir Patients présentant des troubles de la fonction hépatique).
Patients âgés
Selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) était similaire chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans. Aucune différence manifeste liée à l’âge n’a en outre été observée (voir Patients âgés). Le nombre de patients âgés était toutefois limité.